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血管生成因子在血管疾病中的應(yīng)用
腫瘤細(xì)胞分泌的化學(xué)信號(hào)是誘導(dǎo)血管的新生或是刺激臨近正常細(xì)胞產(chǎn)生血管生成的信號(hào)分子，下面是小編搜集整理的一篇血管生成因子在血管疾病的應(yīng)用探究的論文范文，供大家閱讀查看。
血管新生是由已存在的毛細(xì)血管發(fā)育而形成新血管的過程，其涉及到一系列復(fù)雜的細(xì)胞生命活動(dòng)[1],并且在許多生理和病理過程中起到至關(guān)重要的作用。某些正常生理活動(dòng)，如胚胎發(fā)育、傷口愈合、月經(jīng)周期等，都是依賴于血管新生為其提供豐富的營(yíng)養(yǎng)與氧的供應(yīng)[2].正常生理?xiàng)l件下，血管新生是通過相關(guān)信號(hào)因子激活或抑制的動(dòng)態(tài)平衡進(jìn)行精細(xì)調(diào)控的。然而某些病理?xiàng)l件下，血管新生過度就會(huì)涉及到許多疾病。下面就血管新生相關(guān)疾病及血管新生相關(guān)因子的作用機(jī)制做一綜述。
1血管新生背景介紹
1.1血管新生與疾病
血管新生相關(guān)疾病有兩大類，一類是以不期望的血管新生為病因，這些疾病主要包括癌癥(實(shí)體和血液腫瘤)、心血管疾病(動(dòng)脈硬化)、慢性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩式疾病)、糖尿病(糖尿病視網(wǎng)膜病變)、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位和肥胖癥等，此類疾病可以通過血管新生抑制的治療方法使癥狀得到緩解或治愈[3-4].同時(shí)，另一類是以促進(jìn)血管新生為治療策略，例如：心肌缺血、外周局部缺血、腦缺血、傷口愈合、外科修復(fù)等疾病是以促進(jìn)血管新生為治療手段的，比如冠脈側(cè)支血管新生是治療心肌缺血的常見策略。常見的血管新生相關(guān)疾病及病因見表1.
1.2血管新生與腫瘤
早在20世紀(jì)70年代，F(xiàn)olkman便提出了一個(gè)異于當(dāng)時(shí)傳統(tǒng)學(xué)說的假說---腫瘤新生血管學(xué)說，即腫瘤組織具有高度血管化的特征，因此其生長(zhǎng)可能依賴于新生血管，新生的血管可能是腫瘤治療的靶標(biāo)。隨后，這一學(xué)說在腫瘤治療領(lǐng)域被初步認(rèn)可。自90年代初第一類化合物被發(fā)現(xiàn)可以特定抑制血管新生以來，隨著血管新生研究領(lǐng)域的迅速擴(kuò)大和深入，越來越多的研究結(jié)果表明：抑制血管新生可以削弱腫瘤的生長(zhǎng)[14-15].例如，已有研究結(jié)果證實(shí)，血管新生抑制劑和內(nèi)皮抑制素能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且長(zhǎng)期治療也不會(huì)引起耐藥性，這無疑為傾向于罹患腫瘤的高危人群提供了一個(gè)長(zhǎng)期治療或預(yù)防的可能性治療方案。
由此可見，血管新生抑制劑在臨床腫瘤治療中顯示出巨大的潛力。對(duì)于血管型腫瘤的發(fā)生首先會(huì)認(rèn)為是已存在的血管對(duì)腫瘤代謝產(chǎn)物和壞死腫瘤產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)而引起的炎癥性血管擴(kuò)張。同樣也會(huì)認(rèn)為腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移是依賴血管新生和腫瘤分泌的化學(xué)因子刺激使內(nèi)皮細(xì)胞的迅速增長(zhǎng)。但是這些想法卻并沒有得到廣泛的認(rèn)可。然而，血管新生在對(duì)腫塊提供血液支持的條件下，它不僅影響原發(fā)性腫瘤的增長(zhǎng)，而且也不可避免與癌細(xì)胞的全身擴(kuò)散密不可分，隨之而來是使其更利于傾向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。腫瘤的脈管系統(tǒng)也能通過幾種機(jī)制作用使癌細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)和傳播[16].
在癌癥和其他疾病中血管新生的重要性已越來越清晰明了。
腫瘤細(xì)胞分泌的化學(xué)信號(hào)是誘導(dǎo)血管的新生或是刺激臨近正常細(xì)胞產(chǎn)生血管生成的信號(hào)分子，由此生成的新血管為腫瘤的增長(zhǎng)提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，從而促使癌細(xì)胞能侵進(jìn)臨近組織并形成癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。血管生成抑制劑的目的就是封閉血管的血液供應(yīng)來阻止腫瘤的增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的發(fā)生[3].大多數(shù)腫瘤的面積達(dá)到約2~3mm3大小時(shí)若沒有新血管生成會(huì)在幾個(gè)月或幾年內(nèi)腫瘤會(huì)有較少量的增長(zhǎng)，但是它們也可能成為血管化的“開關(guān)”,也就是當(dāng)腫瘤細(xì)胞保持持續(xù)增長(zhǎng)時(shí)血管化開關(guān)會(huì)自動(dòng)轉(zhuǎn)化為血管新生的狀態(tài)。血管化的腫瘤細(xì)胞會(huì)迅速擴(kuò)張，然而沒有新生血管的參與其增長(zhǎng)速度會(huì)被限制[17].
隨著相關(guān)研究的逐漸深入，腫瘤生長(zhǎng)與血管新生的相互關(guān)系、各種因子對(duì)血管新生的調(diào)節(jié)及血管新生對(duì)病理病變的影響逐漸變得明晰，與此同時(shí)，也有研究表明，血管新生抑制同樣可以應(yīng)用于其他相關(guān)疾病治療[18].血管新生在病理紊亂條件下可能會(huì)引起血管功能不全如心肌衰弱或引起血管增生類疾病，如血管瘤、銀屑病、視網(wǎng)膜病變、子宮內(nèi)膜異位癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，因此，以病患部位的新生血管為靶點(diǎn)進(jìn)行血管新生抑制治療可能緩解或治愈這些疾病。
2血管生成因子在血管疾病中的應(yīng)用
2.1血管新生主要過程
血管新生的關(guān)鍵過程分為以下四步：首先，血管新生引起內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的滲透率增加與細(xì)胞增殖，同時(shí)也能刺激新毛細(xì)血管的發(fā)芽延伸[19];其次，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水解是內(nèi)皮細(xì)胞侵入臨近間質(zhì)組織的必要條件，這一過程需要纖溶激酶原激活劑(theplas-minogenactivator,PA)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的同時(shí)激活[20];第三，遷移的內(nèi)皮細(xì)胞逐漸形成空腔，并通過發(fā)芽的形式匯合成多細(xì)胞結(jié)構(gòu)、最終形成新的毛細(xì)管道;最后，通過穿過基底膜、粘著連接和內(nèi)皮細(xì)胞使新形成毛細(xì)血管維持穩(wěn)定[1].血管細(xì)胞特別是內(nèi)皮細(xì)胞的新陳代謝是十分活躍的，能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、黏附分子、生長(zhǎng)因子和血管活性肽，對(duì)先天的細(xì)胞免疫、器官和組織的修復(fù)、心血管、腎和肺都有較大的影響[21].
2.2血管生成因子
近幾十年內(nèi)，大多數(shù)的研究側(cè)重于識(shí)別血管生成的刺激物，其主要?dú)w類為以下幾種類型：1)與內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)與分化相關(guān)的可溶性生長(zhǎng)因子，如酸性和堿性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF和bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[22];2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和增強(qiáng)其分化功能相關(guān)的抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管生成素和幾種小分量的基質(zhì)[23];3)蛋白水解釋放到細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的細(xì)胞因子，它能夠促進(jìn)血管生成的調(diào)控，主要包括血管抑制素、血小板反應(yīng)蛋白和內(nèi)皮抑制素。除此之外，小噬細(xì)胞分泌的bFGF,腫瘤壞死因子和VEGF均顯示與腫瘤的新血管生成有著緊密聯(lián)系[24].這些因子的發(fā)現(xiàn)使人們意識(shí)到可以通過切斷或減弱血管形成的方式來治療依賴血管新生或相關(guān)疾病。這些細(xì)胞因子參與血管生成復(fù)合物的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。他們的種類和功能簡(jiǎn)單的描述如表2.
2.3血管生成因子在疾病中的意義
由于微血管異常生長(zhǎng)所引起的過度或是不足的新血管的生成被歸類為血管生成類疾病。最近的研究報(bào)道指出，血管生成蛋白VEGF是眼部血管化新生的主要介質(zhì)，同時(shí)也是引起眼部失明的主要原因。然而在腫瘤內(nèi)血管的壓縮和缺血都會(huì)引起局部缺氧反應(yīng)從而使VEGF的表達(dá)上調(diào)，因此，與之相似的過程也可能引起側(cè)支血管缺血性心肌的形成。動(dòng)脈硬化斑塊中的新血管生成同樣是由于局部缺氧和VEGF的過表達(dá)而引起的斑塊增長(zhǎng)與破裂。嬰兒血管瘤病癥同樣也檢測(cè)到VEGF和bFGF兩種因子的過量表達(dá)[31].至于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞，免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞則是通過血管翳的參與而產(chǎn)生血管生長(zhǎng)因子的過量表達(dá)。在銀屑病病癥中，其高度的血管皮膚損傷就是因?yàn)榘捉樗?8的過度表達(dá)和血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)的少量表達(dá)所引起。TSP-1是第一種被發(fā)現(xiàn)的血管生成抑制劑。TSP-1它是廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)的糖蛋白家族之一，與多種腫瘤癌癥的血管新生緊密相連。動(dòng)物患有胃潰瘍似乎也是由于在潰瘍床缺少微血管的生成，aFGF口服液能夠誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)潰瘍床的血管新生并且促進(jìn)潰瘍傷口的愈合。
腸閉鎖，血管瘤，血管畸形和單邊面部萎縮引起的發(fā)育障礙也是由于血管發(fā)育異常造成血管生成缺陷[1,21].顯然，對(duì)于血管新生相關(guān)的疾病的發(fā)展情況了解得更多，我們才會(huì)對(duì)這類疾病提出更合理的治療目標(biāo)。
2.4抗血管新生療法的未來展望
隨著對(duì)血管新生分子調(diào)控機(jī)制的深入研究和血管新生抑制劑藥物研發(fā)的相繼展開，使得部分的抗血管生成的治療方案在臨床階段得以實(shí)現(xiàn)并給抗癌治療帶來福音。在傳統(tǒng)的抗癌治療方式中經(jīng)常面臨的問題就是藥物的耐藥性和由于基因的不穩(wěn)定性和癌癥中腫塊質(zhì)量而導(dǎo)致藥物輸送時(shí)的損耗。一般情況下，大部分抗血管新生藥物的活性在典型的臨床Ⅱ期的試驗(yàn)患者中作為單一試劑測(cè)試的治療效果是失敗的，很顯然它們對(duì)治療產(chǎn)生了耐藥性，然而這些失敗的原因可能是多樣且復(fù)雜的。首先最重要的發(fā)生這種情況我們應(yīng)該重新的評(píng)估起刺激作用的相關(guān)分子的靶向選擇，用于藥物篩選和開發(fā)的臨床前模型的選擇和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)等等影響因素，在某種程度上是為了提高將來進(jìn)入臨床的抗血管新生藥物的質(zhì)量。
有相關(guān)研究報(bào)道指出在未聯(lián)合化療治療單獨(dú)使用一定劑量TIF進(jìn)行肢體灌注，其治療效果并不理想未能誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)而引起血管破裂[32].雖然單劑量的貝伐單抗可能切斷或誘導(dǎo)腫瘤血管，但其抗腫瘤活性在臨床上的重大研究結(jié)果是與化療相結(jié)合應(yīng)用。
我們所知道的是腫瘤由癌細(xì)胞與血管細(xì)胞之間富含膠原蛋白基質(zhì)的間質(zhì)所組成。抗癌藥物需要通過間質(zhì)血管才能到達(dá)癌細(xì)胞中發(fā)揮其抗癌作用。然而腫瘤間質(zhì)具有異常高的空隙流體壓力，對(duì)藥物的運(yùn)輸造成一定的障礙影響[33].抗血管生成藥物治療盡管能使病情穩(wěn)定并且使PFS增加，但是其常常會(huì)對(duì)腫瘤產(chǎn)生抗耐藥性，從而使患者的病情再次復(fù)發(fā)。目前多數(shù)使用化療藥物來治療腫瘤及與其相關(guān)疾病，不幸的是許多化合物由于在藥物運(yùn)輸過程中的損耗及滲透作用和腫瘤細(xì)胞的選擇性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用和旁觀者效應(yīng)的產(chǎn)生，這些藥物的活性主要受限制于腫瘤細(xì)胞的耐藥性。眾所周知的血管新生抑制劑能夠抑制血管的生長(zhǎng)但并不抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此在某些癌癥中，血管生成抑制劑結(jié)合其他療法特別是化療，也許能夠達(dá)到更有效的治療效果。因此，對(duì)于抗血管藥物未來的治療方式的發(fā)展，將會(huì)更有利于監(jiān)測(cè)整體腫瘤脈管系統(tǒng)的抗腫瘤活性和臨床反應(yīng)對(duì)腫瘤血管影響。然而為達(dá)到這個(gè)目標(biāo)我們則需要定量血管新生的間接標(biāo)記物或是抗血管新生的影響[34].目前有許多方法被提出和研究采用非浸潤(rùn)性和可靠性的生物標(biāo)志物的方式來量化患者的腫瘤血管新生概況，但迄今為止仍然沒有有效的生物標(biāo)志物應(yīng)用在臨床腫瘤常規(guī)使用中。
3結(jié)語
過去的幾十年里這方面的研究領(lǐng)域迅速的發(fā)展，我們更加期待對(duì)血管生成反應(yīng)靶向治療的潛在實(shí)力。
抗血管新生療法是一種用特別的方式殺死腫瘤細(xì)胞，它是通過直接靶向作用于抑制腫瘤的血管新生，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的目的。然而血管生成抑制劑為癌癥患者提供新的治療途徑，已經(jīng)大大的超過我們對(duì)血管新生在腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移中的所起作用的預(yù)期效果。但是現(xiàn)有的研究顯示，使用抗血管新生的治療方案減緩腫瘤血管的生成可能需要幾個(gè)月到一年的時(shí)間，為了在這一領(lǐng)域進(jìn)一步的取得成功我們需要克服更多挑戰(zhàn)和更準(zhǔn)確的確認(rèn)對(duì)臨床前膜型的診斷，其中一種可行的辦法就是開發(fā)以基本原理為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療來克服臨床耐藥性的產(chǎn)生。當(dāng)前和未來的研究重點(diǎn)應(yīng)該是轉(zhuǎn)變治療的固有模式，并且啟用更有效的治療與預(yù)防的治療模式，主要的研究重點(diǎn)是對(duì)腫瘤患者復(fù)發(fā)的驗(yàn)證和確認(rèn)任何潛在的聯(lián)合治療方式。目前一種方式是采用新技術(shù)來改善在臨床上抗血管新生化合物的有效性，例如追蹤放射性標(biāo)記的抗體在癌癥患者手術(shù)切除原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤前顯示，腫瘤平均濃度只有注射抗體的0.015%.總之抗血管新生療法和傳統(tǒng)治療相結(jié)合可能是比單獨(dú)治療更有效的方式，血管新生為基礎(chǔ)的治療可能為未來藥物的治療提供一個(gè)新穎的、有選擇性的、安全性的和更合理的治療方式。
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