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關(guān)于3TSR抑制腫瘤血管生成的研究進(jìn)展
摘要： 近年來，腫瘤的生物治療逐漸得到重視,其中備受關(guān)注的領(lǐng)域之一就是血管抑制劑的應(yīng)用。人類凝血酶敏感蛋白-1（tThrombospondin 1，TSP-1）的1型重復(fù)序列（three thrombospondin-1 type 1 repeats，3TSR，TSRs）是從TSP-1中提純的抗血管生成的功能結(jié)構(gòu)域。3TSR作為一種較新的抗新生血管形成因子，保留了TSP-1 抑制新生血管形成的功能， 同時很大程度上降低了TSP-1其他功能引起的副作用。它可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制新生血管生成。
關(guān)鍵詞： 血管生成抑制因子；3TSR；腫瘤
人類凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）是抗新生血管形成、抑制腫瘤生長的天然三聚體高分子糖蛋白［1］，對實體瘤具有一定治療作用，但是大劑量應(yīng)用存在不少副作用，使得臨床應(yīng)用受到了限制。由TSP-1提純而來的TSP-1的1型重復(fù)序列（3TSR）能夠發(fā)揮與TSP-1相同的抗新生血管生成功能而且副作用相對較少［2-3］。
1 3TSR蛋白特征
1.1 3TSR的結(jié)構(gòu)
3TSR是1993年由美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Tolsma等［4］提出，由哈佛醫(yī)學(xué)院Beth Isreal Deaconess 醫(yī)學(xué)中心病理實驗室提純的人類TSP-1抗血管生成的功能結(jié)構(gòu)域。TSP-1屬于黏附糖蛋白家族，相對分子質(zhì)量為450×103，是由3條相同肽鏈構(gòu)成的同源三聚體基質(zhì)分泌類糖蛋白，每條肽鏈由N端、C端球狀結(jié)構(gòu)域、原膠原同源區(qū)、type1、type2和type3重復(fù)序列組成。由血小板活化前釋放，是血小板α粒子的重要組成部分之一。其中type1重復(fù)序列 (thrombospondin type1 repeats，TSRs，3TSR)由3個備解素樣基序(TSR1、TSR2、TSR3)組成。
1.2 3TSR的功能
3TSR能夠發(fā)揮與TSP-1相同的抗新生血管生成功能而且副作用相對較少。
增加TSP-1的分泌能夠抑制前列腺癌組織中血管的生成，表明TSP-1存在抑制腫瘤生長作用［5］。當(dāng)轉(zhuǎn)染后過度表達(dá)TSP-1，人類癌細(xì)胞（前列腺癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌）在裸鼠體內(nèi)增長率更低，并且微血管密度明顯減少。TSP-1用于人黑色素瘤和結(jié)腸癌移植瘤的治療中，能夠顯著減少腫瘤體積和微血管的密度［6］。
然而，TSP-1是一個復(fù)雜的高分子，有許多其他的受體，因此會產(chǎn)生很多相應(yīng)的副作用，使其臨床使用的可能性降低，難以大規(guī)模生產(chǎn)。例如，血漿TSP-1與腎間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)［2］。TSP-1、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗體及可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體會引起纖維化心肌重塑、急性腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分離、肥大和蛋白尿［2-3］。
3TSR是TSP-1的功能結(jié)構(gòu)域，抗腫瘤的能效涉及抑制血管生成和刺激轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）表達(dá)。通過結(jié)合跨膜受體CD36，3TSR抑制其游走并且誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制血管生成，是抗血管生成的有力調(diào)節(jié)劑［1］。因為抗血管生成和TGF-β序列（KRFK）的激活都是位于3TSR內(nèi)［7］，3TSR 能夠明顯抑制胰腺癌的生長及血管的生成，而且抑制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［8］。
1.3 3TSR的分布
3TSR在正常的成人組織中分布很少，但在炎癥和損傷過程中大量表達(dá)。例如，它積聚于動脈粥樣硬化內(nèi)膜，可能會在此刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移并且增強對血小板衍生生長因子的反應(yīng)性［9］。
2 3TSR抑制腫瘤的機制
2.1 抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
據(jù)報道，這些效應(yīng)是由3TSR結(jié)合CD36受體在內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜上的相互作用介導(dǎo)［10］。TSP-1受體結(jié)合CD36的順序是首先激活p59fyn、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）和p38絲裂原活化蛋白激酶，然后導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。然而，如果沒有CD36序列和TSRs衍生肽的結(jié)合，后者仍然有抗血管生成的功能，表明3TSR通過多個位點以及不同的機制抑制血管生成［7］， 3TSR和TSP-1抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移的濃度水平相似。在體外，3TSR也能以依賴CD36的方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而且不論3TSR是體內(nèi)還是體外的凋亡途徑誘導(dǎo)凋亡，都要激活caspase-3。此外，3TSR減少內(nèi)源性和血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的c-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測(c-alanine aminotransferase assav, c-Akt)活性并通過表達(dá)VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。通過3TSR的治療，腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加和腫瘤微血管密度的減少，提示外源性3TSR減少胰腺腫瘤血管形成的微環(huán)境并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而顯著抑制腫瘤血管生成［8］。
2.2 血管內(nèi)皮生長因子
由于VEGF的生理水平是保持血管內(nèi)皮細(xì)胞動態(tài)平衡的關(guān)鍵，針對胰腺癌的抗血管生成治療，它可能有促進(jìn)低劑量抗VEGF抗體與其他介質(zhì)如TSP-1/3TSR結(jié)合的作用，是促進(jìn)血管生成和保持血管通透性的標(biāo)志性刺激物。而TSP-1是一種強有力的血管生成抑制劑，與抗血管生成有關(guān)的受體的聚集可能為內(nèi)皮細(xì)胞提供了一個在細(xì)胞膜上整合促進(jìn)和抑制信號的平臺。因此，這個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)可能是一種分子開關(guān)，調(diào)節(jié)抗血管生成作用并決定血管內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)。TSP-1已被證明是由RAS系統(tǒng)介導(dǎo)的血管生成開關(guān)的關(guān)鍵因素，在胰腺癌中有75％至100％的突變概率［11］。此外，TSP-1和抗血管內(nèi)皮生長因子小干擾RNA的協(xié)同作用已經(jīng)在鼠纖維肉瘤模型中得到證實［12］。
2.3 與CD36和CD47相互作用
CD36對于有些抑制血管生成的母細(xì)胞糖蛋白TSP-1是不可或缺的，因此將CD36假定為受體調(diào)節(jié)3TSR的抗血管生成活性。CD36與3TSR結(jié)合可以抑制一氧化氮信號表達(dá)，但需要CD47的參與。在一氧化氮刺激下，CD47是3TSR必不可少的抑制性受體，CD36片段若要充分調(diào)解繼發(fā)的抑制反應(yīng)，也需要CD47的參與。在不含CD47或者不含TSP-1的血管細(xì)胞中，基礎(chǔ)cGMP的水平都升高，但在不含CD36動脈平滑肌細(xì)胞中沒有觀察到基礎(chǔ)cGMP升高。因此，內(nèi)源性TSP-1抑制基礎(chǔ)cGMP水平的能力需要的是CD47而不是CD36。在角膜內(nèi)，CD36抗體鑲嵌在TSP-1內(nèi)發(fā)揮抑制作用，而當(dāng)受到一氧化氮刺激后，CD36抗體本身亦能夠抑制血管生成。另外，CD47與CD36之間的交叉干擾，可能發(fā)生在質(zhì)膜［13］。
2.4 與G207作用
感染U87和U373細(xì)胞呈減少蛋白質(zhì)、無mRNA、表達(dá)TSP-1
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