- 相關(guān)推薦
Nrf2/ARE信號通路在氟中毒引起氧化應(yīng)激反應(yīng)早期的抗氧化作用
氟斑牙和氟骨癥是嚴(yán)重危害世界健康的疾病，已越來越引起世界的關(guān)注。是世界上地方性氟中毒危害嚴(yán)重的國家，全國受累人數(shù)達(dá) 1 億多。氧化應(yīng)激是氟中毒損傷的重要機(jī)制。Nrf2/ARE信號通路在機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的早期起著重要保護(hù)作用。在氟中毒早期，機(jī)體通過啟動Nrf2/ARE信號通路，使抗氧化酶表達(dá)上調(diào)，增加細(xì)胞對氧化應(yīng)激的抗性，達(dá)到清除自由基的目的。在氟中毒晚期，抗氧化酶活性下降，過多的自由基積聚在體內(nèi)，機(jī)體發(fā)生脂質(zhì)過氧化，丙二醛等脂質(zhì)過氧化物增多，使機(jī)體各大系統(tǒng)受損。因此，Nrf2/ARE信號通路在氟中毒引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)的早期起著重要的抗氧化作用。氟中毒 氧化應(yīng)激 Nrf2/ARE信號通路 Nrf2-Keap1系統(tǒng) 脂質(zhì)過氧化
自從氟骨病、氟斑牙等疾病被發(fā)現(xiàn)后，氟中毒的發(fā)病機(jī)制已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)之一。大量科學(xué)研究結(jié)果顯示，過量的氟可致機(jī)體抗氧化能力異常，并提出氧化應(yīng)激是氟中毒損傷的一個(gè)重要機(jī)制。隨著研究的深入，高氟與基因表達(dá)、信號傳導(dǎo)和細(xì)胞凋亡的關(guān)系受到高度重視。本文就近年來氟中毒的氧化應(yīng)激機(jī)制和Nrf2/ARE信號通路在氟中毒早期的抗氧化作用的研究做如下綜述。
1 氟中毒氧化應(yīng)激機(jī)制的研究進(jìn)展
氧化應(yīng)激是氟中毒[1-3]損傷的重要機(jī)制。很多國內(nèi)外動物試驗(yàn)和氟中毒病區(qū)的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，氟中毒時(shí)，抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSTs）等指標(biāo)活性下降，而活性氧自由基、脂質(zhì)過氧化物等指標(biāo)[4,5]含量上升。氟離子與抗氧化酶的活化中心結(jié)合[5,6]，抑制酶的活性，導(dǎo)致機(jī)體氧化與抗氧化失衡，使活性氧增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生。線粒體是氟中毒攻擊的靶目標(biāo)。線粒體是活性氧產(chǎn)生的主要地方。氟通過攻擊線粒體使活性氧產(chǎn)生增多[5]�；钚匝鯎p傷細(xì)胞膜磷脂分子發(fā)生脂質(zhì)過氧化�；钚匝蹩梢允筃O合成增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5,7]，增多的NO又可以使活性氧產(chǎn)生增加。因此，氟中毒損傷與活性氧的產(chǎn)生、抗氧化酶活性的降低以及NO的產(chǎn)生密切相關(guān)。
2 Nrf2-Keap1系統(tǒng)和Nrf2/ARE信號通路
Nrf2-Keap1是機(jī)體重要的氧化應(yīng)激系統(tǒng)。
Nrf2是轉(zhuǎn)錄因子CNC家族成員之一，存在于很多組織中，尤其是肝、腎等能夠解毒的組織中[8-10]。蛋白Keap1有25-27個(gè)半胱氨酸，這些半胱氨酸可以感知細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變，并通過改變Nrf2-Keap1結(jié)合狀態(tài)來開啟或關(guān)閉Nrf2/ARE信號通路[8,9,11,12]。
正常情況下，同源二聚體Keap1的兩個(gè)DGR分別與Nrf2的模體DLG和ETGE結(jié)合，Nrf2被Cul3復(fù)合物泛素化并被蛋白酶降解，Nrf2處于失活狀態(tài)[9,11,12]。
當(dāng)細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，二聚體Keap1的一個(gè)DGR與低親和力DLG模體的結(jié)合斷開，Nrf2-Keap1-Cul3復(fù)合物構(gòu)型改變使Nrf2不能被泛素化和降解。DGR與低親和力的DLG模體結(jié)合斷開的機(jī)制有兩個(gè)假說：1.親試劑[9]攻擊keap1的半胱氨酸，使Keap1發(fā)生構(gòu)象改變，干擾Keap1-Keap1和Keap1-Cul3的相互作用;2.通過PKC，MAPK和PERK等途徑使Nrf2磷酸化，干擾Nrf2-Keap1的相互作用[9,10,13]。增多Nrf2通過其上的NLS游離至核內(nèi)，與小Mafs蛋白形成異二聚體，并協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子CBP與抗氧化反應(yīng)元件ARE結(jié)合，啟動Nrf2/ARE信號通路，上調(diào)ARE調(diào)控的抗氧化酶及二相解毒酶基因表達(dá)，增加細(xì)胞對氧化應(yīng)激的抗性，達(dá)到清除自由基的目的[9,11,12,14]。
當(dāng)細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)，Keap1進(jìn)入核內(nèi)，與核內(nèi)Nrf2形成Nrf2-Keap1復(fù)合物，并通過Keap1上的NES轉(zhuǎn)運(yùn)出核外，Nrf2/ARE信號通路終止[8]。
3 Nrf2/ARE信號通路在氟中毒早期的作用
在氟中毒的早期，氟離子攻擊keap1的半胱氨酸，使Keap1的構(gòu)象發(fā)生改變，增多的Nrf2游離至細(xì)胞核內(nèi)，啟動Nrf2/ARE信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使體內(nèi)SOD、CAT和GSTs等含量增加[13,15,16] ，增加機(jī)體抗氧化作用，以代償早期氟中毒對機(jī)體的損傷。
在氟中毒晚期，機(jī)體內(nèi)SOD、CAT和GSTs等活性下降，丙二醛等脂質(zhì)過氧化物增多，機(jī)體氧化和抗氧化平衡破壞，導(dǎo)致氟斑牙和氟骨癥等疾病的發(fā)生[17]。抗氧化酶活性降低可能與以下因素有關(guān)：1.氟作為競爭抑制劑，與抗氧化酶的活性中心結(jié)合，如SOD的活性中心有Cu、Fe和Mn，CAT的活性中心有Fe，使酶活性降低[14,15]。2.過量氟是一種原生質(zhì)毒物，又是一種強(qiáng)烈的酶類毒物，能抑制很多酶，影響機(jī)體的代謝過程。3.氟離子能夠損傷DNA[19]，抑制蛋白質(zhì)合成。4.氟引起自由基增多，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，脂質(zhì)過氧化的中間產(chǎn)物能直接使SOD、CAT和GSTs活性下降。
4 結(jié)語
Nrf2/ARE信號通路在氟中毒早期起到重要的抗氧化作用。機(jī)體通過Nrf2/ARE信號通路，使抗氧化酶表達(dá)上調(diào)，增加細(xì)胞對氧化應(yīng)激的抗性，達(dá)到清除自由基的目的。在氟中毒晚期，抗氧化酶活性和含量下降，對此有很多假說。氟離子是細(xì)胞毒物，氟離子依次通過細(xì)胞膜和核膜，破壞ARE，使Nrf2不能與ARE結(jié)合，使抗氧化酶表達(dá)下調(diào)，抗氧化系統(tǒng)功能下降，自由基積累增多，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激。過多的活性氧自由基使膜磷脂發(fā)生脂質(zhì)過氧化，破壞生物膜，更多的氟離子進(jìn)入核內(nèi)。丙二醛等脂質(zhì)過氧化物對DNA和蛋白質(zhì)有直接損傷作用，破壞ARE序列，使抗氧化酶表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)。究竟氟中毒晚期Nrf2/ARE信號通路將怎樣變化，及其在氟中毒過程中的作用，尚需做更深入的研究。 參 考 文 獻(xiàn)
[1]吳中亮，夏世鈞，等．毒辭典.湖北科技出版社，2005.
[2]耿貫一. 流行病學(xué)（第三卷）.人民衛(wèi)生出版社，1996.
[3]Dhar V,Bhatnagar M.Physiology and toxicity of fluoride [J].Indian J Dent Res,2009,20: 350-355.
[4]李廣生，井玲，等.地方性氟中毒發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.中華病理學(xué)雜志,2005,34（10）：632-634.
[5]Olivier Barbier,Laura AM.Molecular mechanisms of fluoride toxicity[J].Chemico-Biological Interactions,2010,188:319-333.
[6]Lawson PB,Yu MH.Fluoride inhibition of superoxide dismutase(SOD)from the Earthworm Eisenia Fetida[J].Fluoride,2003,36(3):143-151.
[7]邊建朝，王海明，等.自由基損傷及細(xì)胞凋亡與氟中毒發(fā)病研究進(jìn)展.地方病通報(bào)，2003，18(3):100-102.
[8]Sun Z,Zhang S.Keap1 controls postinduction repression of Nrf2-mediated antioxidant response by escorting nuclear export of Nrf2 [J].Molecular and Cellular Biology, 2007, 27(18):6334-6349.
[9]Copple IM,Goldring CE.The Nrf2-Keap1 defence pathway: role in protection against drug-induced toxicity[J].Toxicology,2008 ,246(1):24-33.
[10]Kobayashi M,Yamamoto M.Nrf2-Keap1 regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species[J].Adv Enzyme Requl,2006, 46:113-140.
[11]Aldo G,Claudio A.Review of Molecular Mechanisms Involved in the Activation of the Nrf2-ARE Signaling Pathway by Chemopreventive Agents [M].Science+Business Media, 2010.
[12]Wenge Li,Ah-Ng Kong.Molecular mechanisms of Nrf2-mediated antioxidant response[J].Molecular carcinogenesis,2009,48(2):91-104.
[13]Hui Xu,Yu-lai Zhou.Activation of PERK signaling through fluoride-mediated endoplasmic reticulum stress in OS732 cells[J].Toxicology,2010, 277:1-5.
[14]Motohashi H,Yamamoto M.Nrf2-Keap1 defines a physiologically important stress response mechanism[J].Trends Mol Med,2004,10(11):549-557.
[15]Akdogan M, Erasian G.Effects of fluoride on lipid peroxidation in rabbits[J].Fluoride,2004, 37(3):185-189.
[16]Wilde LG,Yu M.Effect of fluoride on superoxide dismutase(SOD) activity in germinating mung bean seedlings[J].Fluoride,1998,31(2):81-88.
[17]Shanthakumari D,Srinivasalu S.Effect of fluoride intoxication on lipid peroxidation and antioxidant status in experimental rats[J].Fluoride,2005,38(1):77-77.
[18]Reddy GB.Fluoride toxicity and oxidative stress[J].Fluoride,2004,37(1):43-44.
[19]Wang AG,Xia T,Chu QL.Effects of fluoride on lipid peroxidation、DNA damage and apoptosis in Human Embryo hepatocytes[J].Fluoride,2005,38(1):77-77.
【Nrf2/ARE信號通路在氟中毒引起氧化應(yīng)激反應(yīng)早期的抗氧化作用】相關(guān)文章：
論急性運(yùn)動對骨骼肌mTOR信號通路的影響05-10
有關(guān)阿魏酸糖酯抗氧化性的研究05-11
富硒板黨對大鼠學(xué)習(xí)記憶及抗氧化酶影響08-05
脈寬調(diào)制信號電路設(shè)計(jì)報(bào)告05-13
參考文獻(xiàn)的作用09-09
績效治理系統(tǒng)及作用06-05
人類文明早期社會的視覺文化探索05-17