- 相關推薦
抗高血壓藥物的重新評價和選用
近45年來抗高血壓藥的研究和臨床應用取得驚人的發(fā)展。記得筆者自1956年開始工作時，抗高血壓藥(降壓藥)園地可以說是一片空白，每天眼睜睜地看著一些高血壓病人血壓不斷升高，發(fā)生腦出血、腎衰竭、心力衰竭、高血壓危象而死亡，醫(yī)護人員感到十分痛苦，但無能為力。自1957年噻嗪類利尿劑用于降壓后，1960年之后β受體阻滯劑也用于降壓治療，20世紀70年代、80年代鈣離子通道阻滯劑(CCBs)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEIs)和α受體阻滯劑相繼問世并用于抗高血壓治療，到20世紀90年代血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)被開發(fā)。如今抗高血壓藥園地可以說是百花齊放，抗高血壓藥品種有六七種之多，不同的制劑有幾百種。Gavras曾說過“50年代前我們苦于沒有一種有效的降壓藥，當前我們又苦于不知如何從眾多的降壓藥中選擇最適宜的藥物”。事實確實是這樣。臨床醫(yī)生面對大量的抗高血壓藥臨床試驗結果，令人眼花繚亂的藥物宣傳廣告，如何選擇最適宜的降壓藥，是一個頗費思考的問題。
近30年來，有關抗高血壓藥的隨機臨床試驗結果不斷公布，其中多數(shù)試驗是某種降壓藥與安慰劑對比，也有一些試驗是降壓藥之間療效對比，其中規(guī)模最大的是美國2002年12月公布的ALLHAT，該試驗觀察高血壓病例數(shù)達40 000人，觀察時間達5年之久[1]。在ALLHAT基礎上，2003年美國發(fā)表了JNC7(高血壓預防、查測、評估和治療聯(lián)合委員會第7次報告)，同年歐洲高血壓學會發(fā)表了治療指南，2004年2月國際高血壓學會(WHO/ISH)公布了治療指南的修訂。本文綜合新近有關文獻對降壓藥的評價和使用作扼要的介紹。
1 降壓藥使用的原則
1.1 降壓藥應用指征 歐洲治療指南和WHO/ISH根據(jù)血壓水平，有無心血管危險因子、靶器官損害等，將高血壓患者分為低、中、高和極高度危險，然后根據(jù)不同分級決定是否采用藥物治療及如何采用藥物治療。WHO/ISH關于高血壓危險度的分層已被我國教科書采納，在此不再重復。這種分類方法全面、細致，比較合理，但缺點是比較繁瑣，操作起來有些困難，特別在門診。JNC7不注重總心血管危險的計算和量化，但在強治療指征(compelling indication)中也有所體現(xiàn)。JNC7規(guī)定收縮壓120～139 mm Hg，舒張壓80～89 mm Hg為前高血壓或高血壓前期，屬于此期的“患者”應調整生活方式(如減輕體重、參加體力活動、限制飲酒和鈉鹽攝入等)，促進健康，預防心血管病的發(fā)生。高于高血壓前期高限的患者，除調整生活方式外，應考慮采用降壓藥。對于合并糖尿病、腎功能不全或心力衰竭者，降壓藥應用指征更應放寬[2]。不論歐洲治療指南或是JNC7對降壓藥的應用指征均不限定于血壓≥140/90 mm Hg。
1.2 降壓目標水平 1998年以前，人們普遍認為降壓治療存在J曲線現(xiàn)象，即舒張壓85～90 mm Hg時病死率最低，當舒張壓<85 mm Hg時病死率又呈上升趨勢。HOT(1998年)顯示，血壓降至138/83 mm Hg時能最大限度降低心血管事件的發(fā)生率，舒張壓降至83 mm Hg以下同樣安全。目前認為降壓治療的目標血壓為<140/90 mm Hg，合并糖尿病、腎功能不全者應<130/80 mm Hg。單純收縮期高血壓收縮壓降至140 mm Hg非常困難，但至少應<160 mm Hg，保持舒張壓不<75 mm Hg，以保證冠脈灌注。
1.3 降壓藥使用的步驟和方法 一般都主張選用一種降壓藥，如無效再加用第2種或第3種藥物，如果治療開始患者血壓高于目標血壓20/10 mm Hg，也可以采用兩種降壓藥合用。使用一種降壓藥用至過大劑量是不適宜的，因為這可能增加藥物的不良反應使患者不易耐受。由一種降壓藥換用另一種降壓藥的做法也是不推薦的，除非藥物完全無效或出現(xiàn)嚴重的不良反應。多項臨床試驗表明，2/3以上的患者必須采用兩種藥物或多種藥物并用才能達到目標血壓。
2 降壓藥的評價和選用
2.1 噻嗪類利尿劑 噻嗪類利尿劑用于降壓治療已有40余年的歷史，一系列的隨機雙盲臨床試驗肯定了它的療效及安全性，JNC一直將噻嗪類利尿劑作為一線降壓藥，新近JNC7再次肯定噻嗪類利尿劑一線降壓藥的地位。
211 作用機制：噻嗪類利尿劑抑制遠曲小管對Na+、CI-和水的重吸收，短程應用由于排鈉利尿作用使細胞外液及血容量減少，心排血量減少，導致血壓降低;長期應用血容量和心排血量逐漸恢復正常，但由于周圍血管阻力降低，血壓仍然降低。周圍血管阻力減低的機制可能由于小動脈平滑肌細胞內的低鈉，通過Na+Ca2+交換機制使細胞內鈣含量減少，因而小動脈平滑肌張力降低。由于噻嗪類利尿劑使血容量減少，腎灌注減少，導致腎素血管緊張素和醛固酮分泌增多，這樣可部分抵消噻嗪類利尿劑的降低作用，β阻滯劑、ACEI或ARB均能對抗此種作用。因此，噻嗪類利尿劑與上述藥物合用是合理的。
212 療效及安全性：噻嗪類利尿劑單用可使50%高血壓患者達到目標血壓，與ACEI、ARB或CCB等合用，80%患者可達到目標血壓，對老年人、收縮期高血壓療效特別明顯。1995年以前的文獻主要是評估噻嗪類利尿劑和β阻滯劑的降壓療效(與安慰劑對比)。17組設有對照組的隨機臨床試驗顯示，單用噻嗪類利尿劑或噻嗪類利尿劑+β阻滯劑可使充血性心力衰竭發(fā)生率降低52%，腦卒中發(fā)生率和病死率降低38%，心室肥厚發(fā)生率降低35%，心血管病死率降低21%，冠心病發(fā)病率降低16%。HDFP試驗顯示，噻嗪類利尿劑可使卒中病死率降低45%，冠心病病死率降低20%。SHEP試驗顯示了同樣的結果：噻嗪類利尿劑(必要時加用β阻滯劑)可使心力衰竭發(fā)病率降低54%，心肌梗死發(fā)病率降低30%，腦卒中發(fā)病率降低37%，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)病率降低25%。ALLHAT比較了氯噻酮(噻嗪類利尿劑)、氨氯地平(CCB)和賴諾普利(ACEI)的降壓作用。為了達到目標血壓，采用利血平、可樂寧、β阻滯劑或肼屈嗪作為二線、三線藥物。5年的觀察結果顯示，在降低第一終點(致命性和不致命性冠心病)和第二終點(總死亡率、致命性和不致命性腦卒中、心血管病的綜合)方面，三類藥物并無明顯差別。與賴諾普利組比較，噻嗪類利尿劑組心衰和腦卒中發(fā)病率稍低一些;與氨氯地平組比較，噻嗪類利尿劑組嚴重心衰導致死亡和住院人數(shù)稍少一些。
噻嗪類利尿劑可對代謝產(chǎn)生一些影響，有人認為可能抵消其有利的降壓作用，這主要與用量有關。早期氫(雙氫克尿塞)用量為25 mg，每日2次或更大，不良反應較多，當前用量控制在125～25 mg/d，不良反應十分輕微(見表1)。兩組大規(guī)模的雙盲臨床試驗顯示，服用噻嗪類利尿劑因不良反應停藥者僅為3%。ALLHAT結果顯示，糖尿病患者及基礎血脂水平偏高者服用噻嗪類利尿劑心血管事件發(fā)生率降低程度與無糖尿病、血脂水平正常者并無明顯不同。表1 噻嗪類利尿劑的不良反應低鉀血癥(略)
213 當前評價：經(jīng)過40余年臨床使用和多項隨機臨床試驗證實，噻嗪類利尿劑是一種療效可靠、價格低廉、相當安全和容易耐受的降壓藥。對多數(shù)高血壓患者可作為首次用藥和一線藥物，絕大多數(shù)患者聯(lián)合用藥時噻嗪類利尿劑是不可或缺的組成部分。氫或氯噻酮的劑量應限于125～25 mg/d。
老年人、糖尿病患者、服用地高辛或基礎血鉀水平偏低者應加用保鉀利尿劑高脂血癥短期應用，TC和LDLC可升高7%，對HDL無影響，長期應用血脂改變不明顯。血脂高與血脂正常者心血管事件降低程度相似，對血脂偏高者可加用他汀類增加胰島素抵抗對胰島素抵抗增加，血糖水平僅輕度升高，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，服用噻嗪類利尿劑總的心血管病死率降低程度相同或更低痛風發(fā)病率<3%，如噻嗪類利尿劑必須使用時，可加用別嘌醇(Allopurinol)高鈣血癥對老年人骨質疏松，防止骨質有利。
2.2 β受體阻滯劑(β阻滯劑)[3] 1960年β阻滯劑問世，開始用作抗心絞痛藥，不久發(fā)現(xiàn)其具有降壓作用，很快被廣泛用于降壓治療。
2.2.1 作用機制：β阻滯劑的降壓機制可能是多方面的：如降低心排血量，機體產(chǎn)生適應性反應而導致周圍血管阻力降低;阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)β受體，減少交感神經(jīng)釋放;抑制腎素釋放和增加心房利鈉肽及PGI2的舒血管作用。
2.2.2 療效及安全性：1995年以前的文獻多數(shù)是探討噻嗪類利尿劑單用或β阻滯劑合用的降壓療效。β阻滯劑雖可明顯降低心肌梗死后心臟事件的發(fā)生率，但降低高血壓患者冠心病事件發(fā)生率不如噻嗪類利尿劑。曾有報道表明β阻滯劑降低腦卒中發(fā)生率優(yōu)于噻嗪利尿劑。UKPDS(1988年)比較了ACEI與β阻滯劑的作用，觀察了1 148例高血壓合并非胰島素依賴性糖尿病，結果顯示患者的預后與使用的藥物品種無關，而取決于血壓降低的程度。目標血壓144/82 mm Hg與154/87 mm Hg相比：卒中發(fā)病率降低44%，心力衰竭發(fā)病率降低56%，與糖尿病有關的死亡率降低32%，微血管事件發(fā)生率降低37%，心肌梗死和猝死發(fā)生率降低21%(無顯著性)。β阻滯劑對年輕人伴高血流力學狀態(tài)者降壓療效最為明顯。對合并心肌梗死、心絞痛或快速性心律失常的高血壓患者應列為一線藥物。β阻滯劑有一些輕微的不良反應，與其劑型有關，最常見的為疲乏無力，服用較大劑量脂溶性β阻滯劑容易發(fā)生，服用中等劑量的非脂溶性β阻滯劑則不明顯。
長期應用可引起甘油三酯(TG)升高和HDLC降低，選擇性β阻滯劑或具有ISA(內在擬交感神經(jīng)活性)的β組滯劑對血脂影響比較輕微。糖尿病患者使用胰島素所致低血糖可因服用β阻滯劑而掩蓋癥狀(如心悸、出汗)，也可使低血糖恢復延遲。β阻滯劑可引起周圍血管收縮，對合并周圍動脈疾患患者應慎用。選擇性β阻滯劑、具有ISA或α阻滯作用的β阻滯劑對肢端循環(huán)影響不大。一些隨機臨床試驗均顯示，β阻滯劑耐受性好，在改善高血壓患者生活質量方面與ACEI、噻嗪類利尿劑相似，降低Ⅰ型糖尿病心血管事件發(fā)生率也很明顯。β阻滯劑的劑量和療效取決于β受體阻滯的程度，休息時心率55～60次/分反映β受體已達到充分阻滯。對高血壓合并心力衰竭選用β阻滯劑時，應選用卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾三種制劑中的一種，并應從極少劑量開始，每2～4周遞增一次劑量，2～3個月用至靶劑量。
2.2.3 當前評價：β阻滯劑迄今仍是重要的降壓藥，JNC6推薦β阻滯劑與噻嗪類利尿劑合用對多數(shù)高血壓患者是適宜的;JNC7強調β阻滯劑的強指征，在一些特殊場合如高血壓合并心肌梗死、心絞痛、快速性心律失常(休息時心率增快)，β阻滯劑也可作為一線藥物。
2.3 鈣離子通道阻滯劑(CCBs)[4] CCB用于降壓治療也有30余年歷史，在美國2000萬～2500萬服用降壓藥者約1/4患者服用CCB。近年來CCB長效制劑的開發(fā)增加了其降壓的安全性和有效性。
2.3.1 作用機制：CCB可抑制Ca2+內流，促使血管平滑肌松弛，尤其是小動脈平滑肌松弛更為明顯;此外，CCB還具有保護內皮細胞結構和功能的完整性，抑制平滑肌細胞增殖和抗動脈粥樣硬化作用。
2.3.2 療效及安全性：早期的一些報道顯示CCB可增加心腦血管病發(fā)病率和病死率，增加胃腸道出血及癌癥發(fā)病率。近年來的一些大規(guī)模的雙盲隨機試驗完全否定了上述的觀點，SystEur試驗強力支持CCB的安全性。該試驗觀察了4 695例≥60歲的高血壓患者，隨機分為兩組：治療組(n=2 398)服用尼群地平，必要時加用依那普利、氫，對照組(n=2 297)服用安慰劑。結果顯示治療組卒中發(fā)病率降低42%，心血管終點綜合降低31%，治療組中單用尼群地平者總死亡率和心血管病死率均降低50%。IDNT顯示，伊貝沙坦對終末期腎病比氨氯地平有益，但兩組在降低全病因死亡率和心血管終點方面并無差異。INSIGHT試驗使用藥物為硝苯地平控釋片(拜新同)，觀察病例數(shù)6 592，隨訪時間35年，結果顯示拜新同使心血管事件發(fā)生率降低50%，不良反應發(fā)生率低于對照組(氫+咪吡嗪)。HOT試驗使用藥物為非洛地平控釋片(波依定)，觀察病例數(shù)18 790，隨訪時間38年，結果顯示非洛地平控釋片單用可使1/3患者達到目標血壓，血壓降至138/83 mm Hg能最大程度降低心血管事件發(fā)生率，安全性和耐受性不亞于噻嗪類利尿劑、β阻滯劑和ACEI。ALLHAT顯示氨氯地平在降低第一終點方面略優(yōu)于噻嗪類利尿劑。以上資料充分說明新一代長效CCB是一種安全有效的降壓藥。CCB不良反應輕微，對脂質、糖及鹽類代謝均無不利的影響，不引起支氣管痙攣，對外周大動脈也有擴張作用。常見的不良反應為面部潮紅、踝部水腫等。
2.3.3 當前評價：綜合以上資料，可以肯定長效作用的CCB是一種安全有效的降壓藥，特別適用于老年人、單純收縮期高血壓、合并心絞痛或周圍血管疾患患者。
2.4 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)[5，6] ACEI和ARB的降壓作用機制基本上是一致的，對高血壓合并糖尿病性腎病或其他腎病、收縮性心衰或冠心病應列為一線藥物。在此合并討論。
2.4.1 作用機制：從圖1(略)可以看出，ACEI可抑制AngⅠ轉化為AngⅡ，ARB則阻滯AngⅡ作用AT1受體，兩種藥物的降壓均為對抗AngⅡ的作用。AngⅡ有很強的升壓作用，除直接收縮血管升高血壓外，還可作用于交感神經(jīng)末梢，促進去甲腎上腺素釋放，作用于交感神經(jīng)中樞促進加壓素釋放，作用于腎上腺皮質促進醛固酮釋放，作用于腎上腺髓質促進兒茶酚胺釋放等。
2.4.2 療效及安全性：近年來有關ACEI和ARB的臨床試驗多數(shù)是探討其對收縮性心衰和心肌梗死的療效，也有幾項涉及高血壓臨床試驗如LIFE、ANP2、SCOPE、ALLHAT等，LIFE研究是比較氯沙坦(ARB)與阿替洛爾(β阻滯劑)的降壓療效。結果顯示，兩組血壓降低程度相似，分別為302/166 mm Hg和291/168 mm Hg(兩組均有很多患者同時服用利尿劑)。氯沙坦組腦卒中發(fā)病率低于阿替洛爾組。ANP2觀察65～84歲高血壓患者6 083例，隨機分為三組，分別服用氯噻酮、賴諾普利和氨氯地平。結果顯示三種藥物在降低心腦血管事件發(fā)生率方面無明顯不同。SCOPE比較坎地沙坦(Candesantan,ARB)與安慰劑(84%的人服用各種降壓藥)。結果顯示，坎地沙坦組血壓降低比對照組多47/26 mm Hg，非致命性腦卒中發(fā)病率低于對照組28%。ALLHAT觀察的ACEI為賴諾普利，已如前述。
綜上所述，ACEI和ARB均為安全有效的降壓藥，耐受性好，對逆轉左室肥厚、預防新發(fā)的糖尿病、控制糖尿病性腎病或其他腎病、改善心肌梗死后心室重塑和預防心血管事件發(fā)生優(yōu)于其他降壓藥。ACEI和ARB不良反應均不嚴重，對代謝無不利影響。ACEI服用時應從小劑量開始，警惕首劑反應發(fā)生。ACEI引起煩咳者較多，ARB此種不良反應比較輕微。
2.4.3 當前評價：ACEI和ARB在降壓藥中的地位是無可爭辯的，雖然ALLHAT結果認為噻嗪類利尿劑在降壓第一終點和第二終點方面略優(yōu)于ACEI和CCB。高血壓患者合并某些強指征(見圖2(略))時，ACEI和ARB不作為一線藥物，至少應作為二線藥物。
2.5 α受體阻滯劑(α阻滯劑) α阻滯劑如哌唑嗪用于降壓也有多年歷史，ALLHAT顯示，服用多沙唑嗪(Doxazosin)者心衰發(fā)生率明顯增多，因而試驗提前中止。目前不主張采用α阻滯劑作為一線降壓藥物，對合并前列腺肥大者可考慮加用α阻滯劑。
結語：經(jīng)過廣大科學工作者多年的努力，當前已擁有多種有效、安全的降壓藥。臨床試驗顯示，高血壓患者經(jīng)有效的降壓治療可明顯降低心腦血管事件發(fā)生率和總死亡率。雖然影響預后最重要的因素是血壓降低的程度，但合并某些臨床情況(強指征)時，選擇不同品種的降壓藥還是很重要的。當前對高血壓的治療步驟和藥物選擇可參考圖2[7]。
參 考 文 獻
1. ALLHAT officers coordinations for the ALLHAT Collaboration Research Group.Major outcome in highrish hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic:the Antihypertensive and lipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[J].JAMA，2002，288：2981
2. Joint National Committee.The seventh Report of the Joint National Committee on the prevention,detection,evaluation,and treatment of high blood pressure[J].JNC7 express.JAMA,2003,289：2560
3. Moster M,Setaro J.Continued importance of diuretics and βadrenergic blockers in the management of hypertension[J].Med Clin N Am,2004,88(1):167
4. Epstein M,Compese VM.Evolving role of calcium antagonists in the management of hypertension[J].Med Clin N Am，2004，88(1)：149
5. 張文博.心血管藥物應用的新進展[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.137～155
6. Abbott KC,Bakris GL,What we have learned from the current trials[J].Med Clin N Am,2004,88(1):189
7. Kaplan NM.What we can expect from new guidelines[J].Med Clin N Am.2004,88(1):141
【抗高血壓藥物的重新評價和選用】相關文章：
抗感冒藥的合理選用08-15
喹諾酮類抗菌藥物臨床應用安全性評價05-24
我國采礦權的立法評價和立法建議05-27
化療藥物溢出的成因及解決措施07-03
超越形而上的困境重新看待知識的客觀性04-30
農網(wǎng)建設１０ｋＶ配電變壓器的選用及安裝分析05-11
淺談加強我院抗菌藥物管理的幾點舉措05-08