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抗高血壓藥物的合理應(yīng)用
自從1997年美國(guó)JNC VI、1999年WHO-ISH和我國(guó)高血壓指南公布以來，又陸續(xù)完成了幾個(gè)臨床試驗(yàn)和藥物比較，如何針對(duì)高血壓患者的不同情況選擇抗高血壓藥物，綜合干預(yù)高血壓危險(xiǎn)因素、嚴(yán)格控制血壓、有效保護(hù)靶器官，對(duì)于這些的認(rèn)識(shí)已達(dá)到新的高度，因此有必要加以，以利于在臨床實(shí)踐中合理抗高血壓藥物。一、危險(xiǎn)因素綜合評(píng)估與干預(yù)
新的指南突出了血壓水平和共存危險(xiǎn)因素的同等重要性。血壓水平與心血管疾病呈連續(xù)性相關(guān)，即使在正常血壓范圍內(nèi)，血壓最低的人群心血管病的發(fā)病率也是最低的。高血壓病不僅僅是血流動(dòng)力學(xué)異常疾病，也是代謝紊亂疾病，F(xiàn)ramingham心臟研究發(fā)現(xiàn)超過80%的高血壓病人合并有一種或多種危險(xiǎn)因素，其心血管疾病發(fā)病率和死亡率不但與血壓水平直接相關(guān)，而且還取決于伴隨的危險(xiǎn)因素和并存的其他臨床疾病。預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括年齡、男性、吸煙、早發(fā)心血管病家族史、血脂紊亂、超重肥胖、糖耐量異常、糖尿病微量白蛋白尿、血纖維蛋白原升高和靜息的生活方式，合并糖尿病或其他心腦血管疾病。近年研究提示，心率增快、高尿酸、高同型半胱氨酸血癥等可能是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許多研究提示心率與血壓密切相關(guān)，高心率者有較高的血壓水平。Framingham研究表明心率對(duì)全因死亡率的預(yù)測(cè)與收縮壓和吸煙等同，男性發(fā)生心臟猝死的危險(xiǎn)性隨著靜息心率的增快而增加，心率增快是高血壓和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心率每分鐘增加10次，將增加20%的全病因死亡和14%的心血管死亡。高尿酸血癥有促炎癥與血栓作用，研究表明高尿酸血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而Framingham 研究未能發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性的存在。高尿酸血癥是否增加高血壓病人發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)性有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。無論是在高血壓人群還是高血壓個(gè)體中，上述危險(xiǎn)因素常聚集存在，相互影響、作用相互疊加，加速心血管并發(fā)癥的發(fā)生與。高血壓本身也是這些危險(xiǎn)因素中最主要的。1999年WHO/ISH和我國(guó)的高血壓防治指南均按是否并存上述危險(xiǎn)因素、靶器官損害及其他心血管臨床情況將高血壓病人發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)量化為低危、中危、高危、很高危組四檔。危險(xiǎn)因素越多，心血管病的絕對(duì)危險(xiǎn)就越高，治療這些危險(xiǎn)因素的力度應(yīng)越大。
什么是理想靶血壓水平？HOT研究沒有發(fā)現(xiàn)J型曲線同冠心病事件的相關(guān)性， 8個(gè)老年收縮期高血壓的臨床試驗(yàn)薈萃沒有證明存在J型曲線。心血管病危險(xiǎn)與血壓之間的相關(guān)呈連續(xù)性，在正常血壓范圍并無最低閾，應(yīng)將血壓降到最大能耐受程度，此水平的心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)程度最低。HOT研究中舒張壓￡80mmHg比舒張壓￡90mmHg的糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥和心血管死亡率均降低，而且舒張壓￡80mmHg比舒張壓￡90mmHg的所有隨機(jī)患者發(fā)生心肌梗死的事件降低，舒張壓<80mmHg也沒有出現(xiàn)不良事件。對(duì)于蛋白尿&1g/天的患者應(yīng)將血壓降到125/75mmHg以下，在MDRD試驗(yàn)中這種積極的降壓能夠有效減少尿蛋白的排泄和防止腎功能的惡化。臨床醫(yī)生對(duì)于就診的每一個(gè)高血壓患者都要通過病史詢問、體格檢查和輔助檢查，認(rèn)真進(jìn)行血壓和上述危險(xiǎn)因素的監(jiān)測(cè)和綜合評(píng)估。治療既要根據(jù)患者合并的危險(xiǎn)因素情況將血壓控制于理想范圍，還需注重對(duì)可以逆轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素加以綜合干預(yù)，使其危險(xiǎn)性降低到最低，減少心腦血管事件的發(fā)生。
二 、綜合干預(yù)處理和個(gè)體化治療
(一) 降壓藥物聯(lián)合治療
大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，降壓治療顯著降低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率。臨床上一旦確診高血壓病，即應(yīng)勸戒病人調(diào)整生活方式，開始非藥物治療。高血壓病人的非藥物治療固然重要，由于絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平，在臨床實(shí)踐中，更應(yīng)重視藥物治療。單藥治療往往不能夠達(dá)到目標(biāo)血壓。提倡小劑量降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，由于藥物作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，防止單藥治療時(shí)血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，提高降壓療效，增加患者的耐受性。HOT研究的結(jié)果更充分說明聯(lián)合用藥的必要性，超過70％的患者經(jīng)聯(lián)合藥物治療才能達(dá)到靶目標(biāo)血壓水平。結(jié)合原發(fā)性高血壓的病理生理機(jī)制，最合理的藥物聯(lián)合方案如下：1)利尿劑和ACEI或血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)；2)利尿劑和b受體阻滯劑；3) b受體阻滯劑和雙氫吡啶鈣拮抗劑；4) b受體阻滯劑和a1受體阻滯劑；5)鈣拮抗劑和ACEI或ARB。聯(lián)合治療另一個(gè)優(yōu)勢(shì)可提高費(fèi)用效益比，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中，舒張壓每降低1mmHg或使每個(gè)患者舒張壓恢復(fù)正常，鈣拮抗劑和b受體阻滯劑聯(lián)合治療比ACEI單獨(dú)治療費(fèi)用效益比高6%。此外聯(lián)合治療減少就醫(yī)的次數(shù)，經(jīng)4周治療可達(dá)到靶血壓水平。近年來固定小劑量的兩藥聯(lián)合復(fù)方藥物發(fā)展迅速，這類藥物將成為高血壓治療的主流。實(shí)際上固定小劑量復(fù)方藥物可以作為高血壓一線藥物治療選擇，因?yàn)樗梢猿浞痔岣咚幬锏慕祲函熜�，減少單藥劑量依賴性的藥物副作用，同時(shí)方便患者服用，提高順從性。美國(guó)和歐洲已同意這類藥物作為高血壓的初始治療，最具代表性的是培哚普利和吲達(dá)帕胺，比索洛爾和雙氫克尿噻。
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在高血壓的治療中要注重個(gè)體化治療原則，患者合并的心血管危險(xiǎn)因素不同，存在的靶器官損害和其它心血管疾病各異，治療藥物有別，因此提倡個(gè)體化治療原則。
1、 老年高血壓患者
Syst-Eur、Syst-China臨床試驗(yàn)證明降壓治療可降低這類患者心血管并發(fā)癥尤其是腦卒中的發(fā)生與死亡率。 首選長(zhǎng)效鈣拮抗劑尼群地平。Syst-Eur試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，鈣拮抗劑治療可降低單純收縮期高血壓患者老年性癡呆的危險(xiǎn)性。STOP-2比較了b-受體阻滯劑、利尿劑、ACEI和長(zhǎng)效雙氫吡啶鈣拮抗劑治療70-84歲高血壓患者的療效，經(jīng)4-6年隨訪，沒有發(fā)現(xiàn)它們之間在減少心血管死亡率和主要終點(diǎn)事件有何差異。NORDIL試驗(yàn)證明地爾硫卓同b-受體阻滯劑和利尿劑一樣，能夠減少50-74歲的高血壓患者發(fā)生腦卒中、心肌梗死和其它心血管疾病的死亡。高齡老人是否要治療仍有爭(zhēng)論，但血壓極高者或有靶器官損害者應(yīng)采用藥物治療。HYVET研究正在進(jìn)行，旨在評(píng)價(jià)抗高血壓治療對(duì)高齡老人的意義如何。
2 、左室肥厚(LVH)
LVH是心臟對(duì)慢性壓力或容量負(fù)荷增加的代償性反應(yīng)。目前減輕LVMI的最重要的是降低高血壓病人的血壓。首選ACEI或AgII受體拮抗劑。LIFE試驗(yàn)證實(shí)了在原發(fā)性高血壓左心室肥厚患者，氯沙坦將比阿替洛爾能更大程度上減少心腦血管病發(fā)病率和死亡率復(fù)合終點(diǎn)(定義為腦卒中、心肌梗死和心腦血管病死亡)。
3、心力衰竭
治療措施宜合并使用利尿劑及ACEI或ARB。利尿劑有效的改善臨床癥狀，劑量充足的ACEI和b-阻滯劑已在大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明能降低心衰的死亡率。
4、 冠心病
降壓對(duì)冠心病病人肯定有好處，但要避免降壓過快而引起反射性心動(dòng)過速、交感神經(jīng)張力增高激活RAS。此類病人首選b受體阻滯劑與ACEI。心梗后應(yīng)當(dāng)用無內(nèi)在擬交感作用的b受體阻滯劑，可減少再發(fā)心梗和猝死。心梗后心功能良好者可用維拉帕米或地爾硫卓。
5、腦血管病
高血壓是出血或缺血型腦卒中最危險(xiǎn)因素。一般認(rèn)為在早期急性缺血型腦卒中，除非血壓很高，如&180/105 mmHg，應(yīng)暫停用降壓藥，否則過度降壓會(huì)明顯減少腦血流量。腦梗死溶栓時(shí)頭24小時(shí)要監(jiān)測(cè)血壓，只有在SBP&180mmHg，DBP&105mmHg時(shí)，才可以用靜注降壓藥控制血壓。出血型卒中血壓明顯升高，應(yīng)先降顱內(nèi)壓，若血壓仍在200/120mmHg也需降壓治療。
6、 腎臟病變
已知ACEI、ARB與CCB都有腎臟保護(hù)作用。著名AIPRI和PRIME試驗(yàn)結(jié)果表明貝那普利(Benazapril)與伊貝沙坦長(zhǎng)期可降低腎功能不全患者尿蛋白，延緩腎衰進(jìn)程。血壓應(yīng)降至130/85mmHg以下；若蛋白尿&1g/d，目標(biāo)血壓為125/75mmHg。
7、糖尿病
對(duì)于高血壓合并糖尿病的患者，治療重點(diǎn)是將血壓嚴(yán)格控制在靶血壓以下，HOT研究表明，將糖尿病高血壓病人的血壓降至最低水平(舒張壓<80mmHg)，可明顯減少心血管事件的危險(xiǎn)性。UKPDS試驗(yàn)的證據(jù)表明嚴(yán)格控制血壓可使主要微血管事件和大血管事件的危險(xiǎn)性顯著降低。美國(guó)腎臟基金會(huì)高血壓和糖尿病執(zhí)行委員會(huì)工作組回顧了近年來完成的一系列相關(guān)的大規(guī)模隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，就高血壓糖尿病伴或不伴腎病的患者提出最新治療共識(shí)：血壓控制的目標(biāo)值在130/80mmHg或以下，這樣更有效阻止腎病進(jìn)展和降低心血管病發(fā)生的危險(xiǎn)。INSIGHT研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并2型糖尿病的患者若要達(dá)到靶血壓幾乎100%需要聯(lián)合治療。薈萃提示積極控制高血壓合并糖尿病的血壓平均需要3.2個(gè)降壓藥物。ACEI、ARB、a受體阻滯劑、鈣拮抗劑、小劑量雙氫克尿噻適用于高血壓合并糖尿病的病人；糖尿病病人用小劑量雙氫克尿噻加b受體阻滯劑治療對(duì)減少CHD病死率和總的心血管事件肯定有效。UKPDS研究表明阿替洛爾和卡托普利對(duì)伴有2型糖尿病的高血壓患者的血壓控制同樣有效。HOT研究結(jié)果和ALLHAT試驗(yàn)中期結(jié)果，均證實(shí)長(zhǎng)效CCB在糖尿病高血壓患者中的安全性和有效性。降壓治療可延緩或阻止腎功能損害進(jìn)展，延長(zhǎng)壽命。ACEI，ARB、a-受體阻滯劑和利尿劑可使病人在蛋白尿出現(xiàn)之后10年生存率由30%增至80%。近來完成的RENAL、LIFE臨床試驗(yàn)突出了ARB在高血壓特殊人群如糖尿病的獨(dú)特作用，它可使此類人群獲得更大的治療益處。一般要將血壓降至最低水平，維持主要臟器的灌注壓即可，這樣可加強(qiáng)抗腎病的療效。
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