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談連續性血液凈化在治療重癥急性胰腺炎中的應用
摘要： 本文對重癥急性胰腺炎的發病機制以及連續性血液凈化在治療該病中的作用進行綜述。連續性血液凈化治療可以清除細胞因子和炎癥介質,恢復免疫調節功能，改善心、肺、腎、肝臟等系統的功能。連續性血液凈化排出體內過多的水分,減輕組織間質水腫,改善組織的氧利用，清除代謝產物，維持內環境穩定，為營養和代謝支持創造條件。因此連續性血液凈化可以阻止重癥急性胰腺炎患者病情由全身炎癥反應綜合征向多器官功能障礙綜合征和MOF方向發展；同時連續性血液凈化對多器官功能障礙綜合征療效確切,尤其對出現急性腎功能不全的患者療效尤為顯著,因此可最終改善重癥急性胰腺炎患者預后，成為目前治療重癥急性胰腺炎的重要手段。連續性血液凈化治療重癥急性胰腺炎已經受到普遍關注,其連續性血液凈化治療的時機，超濾流量和機制等問題還有待進一步研究。關鍵詞： 急性重癥胰腺炎 連續性血液凈化 多器官功能障礙綜合征
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)是一種常見的急腹癥，病因復雜、病情兇險、病情演變急驟，早期就可迅速發展為休克和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），病死率高達20%～30%[1]。近年來, 隨著人們對SAP本質認識的加深, 連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療重癥急性胰腺炎已取得很大進展，能有效改善患者的預后,降低病死率[2]。
1 重癥急性胰腺炎的發病機制
早在20世紀醫學界就對SAP的發病機制進行了研究，提出“自身消化學說”。目前比較公認的4大機制是“胰腺胰酶自身消化”,“胰腺血循環障礙”、“白細胞過度激活”和“腸道細菌移居胰腺組織”學說。其中“白細胞過度激活”被認為是引起胰腺病情加重、多器官功能衰竭以致死亡的重要原因[3]。從1988年Rinderknecht提出的“白細胞過度激活”學說到最近闡述的“第二次打擊理論”即炎性因子的產生及其級聯“瀑布效應”(cascade reaction)，使得胰腺局限性炎癥反應發展為威脅生命的SAP[4]，受到更多關注。SAP可使體內單核巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎性細胞激活，產生和釋放TNF-α、IL-6等多種細胞因子,刺激肝臟合成CRP等急性相蛋白,在合并嚴重細菌感染、內毒素血癥加劇時,已處于激發狀態的免疫內皮細胞系統會發生更加劇烈的反應,超量釋放上述細胞因子,引起瀑布樣效應導致炎癥失控，從而出現全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），并最終導致MODS。約90%SAP患者血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 和IL-10等水平明顯升高，與SAP的嚴重程度和SIRS的臨床表現成正相關[5]。近年來發現核因子κB也參與致炎作用,它既調控免疫細胞的激活,還廣泛參與機體的應激反應[6]。Gukovsky等[7]研究發現, 胰腺炎動物模型建立后30 min,NF-κB即有強烈表達。Ethridge等[8]研究發現,急性胰腺炎3～6 h NF-κB表達出現第2個高峰,指出NF-κB的早期高表達在誘發急性胰腺炎的炎性反應中至關重要。在急性胰腺炎時,NF-κB可受胰彈力酶、脂多糖、TNF-α、IL-1、活性氧等激活,而NF-κB又引起TNF-α、IL-1轉錄增多,通過TNF-α、IL-1的正反饋作用，NF-κB的激活進一步增加[9]，就形成了級聯反應網絡，使各種細胞因子的分泌大量增加, 它使胰腺炎易于從局部病變發展成為SIRS、成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratory distress syndrome, ARDS）和MODS。目前認為在一些失控性的炎癥中NF-κB的激活起著關鍵作用，已證明NF-κB有持久放大炎癥作用。這就為我們治療炎癥提供了新的思路，采用間接或直接清除NF-κB等炎癥因子的措施能抑制巨噬細胞、中性粒細胞產生致炎因子，減輕炎癥反應。
2 連續性血液凈化在重癥急性胰腺炎中的應用
CBP是近年來重癥醫學的重要進展之一，采用CBP預防和治療SAP的研究取得了很大進步,CBP通過清除或下調循環血中炎癥介質并吸附內毒素、重新調節機體免疫系統、維持內環境穩定等機制,在SAP治療中越來越受到重視。
2.1 清除炎癥細胞因子 基礎研究或臨床研究皆已證實,SAP大都死于SAP所并發的MODS。機體的炎癥細胞過度激活后,產生大量初始炎癥因子如TNF-α和IL-1等(過度炎癥反應) ,繼之產生IL-6、IL-8等,同時伴隨產生IL-10、TNF-α等抗炎因子。隨著抗炎因子的增多而出現免疫抑制反應,更多的是由于“過度抑制”的參與,還可能有免疫系統嚴重受損以及不能清除病原體。因此及時清除炎癥介質,阻斷炎癥介質的瀑布式反應,有利于阻斷SAP患者的全身炎性反應綜合征,從而阻斷SAP由SIRS到MODS的病程發展。CBP可以通過合成膜纖維的吸附、對流、滲透或誘導介質低標準產生的調節來減少炎癥介質濃度,從而達到清除主要的炎性細胞因子(TNF,IL-1,IL-6,sIL-2R,IL-8,IL-2和IL-10等),改善SAP患者SIRS反應過程及預后的作用[10]。此外，CBP還能下調組織NF-κB的表達,使TNF-α表達下降既能在翻譯后水平清除過度釋放的細胞因子,又能在轉錄水平或翻譯水平調控細胞因子釋放[11]。對免疫過度激活伴血漿細胞因子明顯升高者,CBP顯示了良好的治療效果。而對病程晚期免疫細胞呈低反應狀態者也能使其免疫功能得到相應恢復,重建免疫內穩狀態[12]。SAP早期釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CINC/GROα、PAF、IL-10、C5a、ICAM-1和P物質等致MODS的炎癥介質。在癥狀發生和出現遠處器官功能損害之間有一個治療時間窗,此時清除炎癥介質對SAP治療更有效[13]，一般認為是發病后72小時內，無手術指征的患者[14]。
2.2 調節機體免疫系統 近年來大量研究證明,在發生SIRS/sepsis時，機體免疫系統的反應不僅僅是一個過度活化狀態,它經歷了免疫激活、免疫抑制和免疫類型轉化等多個環節，更多的是由于“過度抑制”參與其中。Yekebas 等[15]的研究還發現,CVVH能削弱初始的TNF-α高峰,預防SAP膿毒血癥相關的免疫麻痹狀態，改善單核細胞MHCⅡ和CD14表達被抑制的現象；同時多形核白細胞的呼吸爆發和吞噬能力也明顯改善，由此顯著降低胰腺炎時的細菌移位和內毒素血癥發生率。余晨[16]等研究表明CBP能明顯改善單核細胞的分泌功能，調節其過度活躍或過度抑制狀態，尤其是對于免疫活躍的SIRS組,其治療效果更佳，住院天數縮短，預后好。
2.3 維持內環境穩定
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