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      1. 機械通氣導致肺損傷的發生機制

        時間:2023-03-08 04:26:54 醫學畢業論文 我要投稿
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        機械通氣導致肺損傷的發生機制

        畢業論文

        機械通氣導致肺損傷的發生機制
        宋秀梅 王月蘭 李成
        山東省千佛山醫院
        機械通氣是麻醉維持和重癥治療的必須輔助措施,而機械通氣導
        致的肺損傷(VILI)是此過程中最為重要的并發癥,易誘發炎癥反應
        綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),盡管臨床治療和護理水平
        的不斷提高,但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高,且多數病人死于
        多系統器官功能衰竭.
        目前VILI的發生機制尚不清楚,但眾多研究認為機械通氣不僅導
        致肺組織結構性損傷且引起肺組織"生物學損傷",即機械通氣導致
        肺炎癥反應上調,中性粒細胞浸潤,支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質
        增加,其發生機制是由多種途徑和信號傳導通路共同作用所致.機械
        力通過激活或觸發肺細胞膜上牽張敏感的陽離子通道,通過細胞骨架
        結構改變,細胞膜上相關分子的直接構象變化等將機械信號傳入細胞
        內,然后激活細胞內信號傳導通路,通過調節轉錄因子,蛋白激酶的
        活化和蛋白的磷酸化水平等多種機制,進1步誘發肺內炎性因子的大
        量產生,局部炎癥反應擴散,體循環炎癥介質的釋放導致全身性炎癥
        反應,機體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷,促使病人通過1系列機
        制發展為多系統炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),
        但其確切機制未明.機械通氣過程中炎癥反應通路借用了肺內已有的
        信號傳導通路,通過對已建立的信號傳導通路的研究有助于加快對機
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        械通氣肺損傷機制的研究.了解組織器官中不同炎癥介質間的相互作
        用的復雜機制,就必須掌握肺內主要的細胞在VILI產生和進展中的作
        用.肺內皮細胞,肺泡巨噬細胞,肺泡上皮細胞,中性粒細胞等作為
        機械通氣的靶細胞,在炎癥的進程中發揮重要的作用.
        機械通氣導致肺損傷的發生是多機制,多通路.本文將目前有關
        VILI的最新研究進展作1綜述.
        盡管臨床治療和護理水平的不斷提高,但急性肺損傷病人的死亡
        率仍然很高,且多數病人死于多系統器官功能衰竭.目前,機械通氣
        引起肺損傷的機制尚未完全清楚,但發現肺泡的過度擴張和終末肺單
        位反復開放和關閉產生的剪切力加重肺的損傷,誘發嚴重的炎癥反
        應.了解通氣導致的肺損傷的產生和發展的重要機制,在今后的科研
        和臨床治療中有著重要的價值.現將機械通氣導致肺損傷的發生機制
        作1綜述.
        1 機械通氣導致肺損傷的簡述
        1項大型臨床實驗證實機械通氣導致肺損傷 [1].ARDS network[2]
        報導,861名診斷為ALI和ARDS的病人隨機分配到兩組,1組接受
        傳統潮氣量(12ml/kg)通氣治療,1組給予小潮氣量(6ml/kg)治療,
        發現小潮氣量組的死亡率較傳統潮氣量組低22%,該項研究證實機械
        通氣能引發醫源性的損傷.但呼吸機的輔助治療對于危重病人是必不
        可少的,因此對通氣過程中產生的機械力作用于肺組織的生物分子效
        應和細胞效應的研究,有可能消除機械通氣的醫源性損傷.
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        機械通氣過程中各種機械力相互疊加反復作用于肺組織導致肺
        損傷."biotrauma"用來描述機械通氣產生的切應力作用于肺組織
        導致炎癥反應上調;機械通氣時,細胞感受機械力,活化細胞內信號
        傳導通路,隨后信息被整合到細胞核,產生效應,調節自身和鄰近的
        細胞.機械通氣導致肺炎癥反應上調,中性粒細胞浸潤,支氣管肺泡
        腔灌洗液中炎癥介質增加,稱為生物傷.通過對大量有關細胞因子在
        機械通氣中作用文獻的總結,發現細胞因子在VILI,機械通氣相關并
        發癥(如MODS),機械通氣相關肺炎中發揮重要的作用 [3].
        肺局部炎癥反應擴散,體循環炎癥介質的釋放導致全身性炎癥反
        應,隨之代償發生抗炎反應,下調和減輕促炎癥反應.機體免疫力的
        喪失和持久的炎癥損傷,促使病人通過1系列機制發展為多系統炎癥
        反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),最終死亡.最近報道
        大潮氣量機械通氣引起肺以外心血管,肝的損傷和全身性炎癥反應
        [4].Ranieri[5]等發現運用保護性通氣策略病人,支氣管肺泡腔灌洗液
        和血漿中促炎癥反應細胞因子濃度降低.此外,呼氣末肺泡塌陷,在
        大潮氣量時誘導細菌從肺易位到體循環;甚至正常潮氣量時內毒素也
        能從肺易位到體循環.但由于肝臟的快速清除,機械通氣時體循環內
        毒素易位到肺的可能性極小[6].
        事實證明重要的炎癥介質能夠逃避肺的限制,這為最終發展為
        MSOF提供重要的線索.眾多的研究顯示機械通氣時大量的細胞因子
        釋放入體循環是MODS的主要發病機制[5].有報道小潮氣量的保護性
        通氣策略能夠推遲菌血癥和遠側的損傷.在這篇綜述中,將集中討論
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        1些新近的相關研究成果,有助于理解VILI起始和進展的機制,在
        炎癥播散過程中的作用和MSOF的產生.
        2 細胞感受機械力的機制
        力傳導就是將機械刺激轉化為生化或生物分子信號.機械力包括
        重力,滲透力以及細胞與細胞,細胞與基質間的相互作用力.但細胞
        如何將機械力轉變為細胞內的生化信號及其傳導機制仍不清楚.而且
        肺組織結構的復雜,細胞種類的多樣,作用于肺的機械力多樣,可能
        的機械刺激機制和潛在的細胞反應使得可能存在廣泛的力誘導的機
        械信號的傳導.以下部分將討論細胞變形如何轉化為分子生物信號.
        1 牽張敏感的離子通道
        細胞內離子濃度的變化將物理刺激轉變為電信號或化學信號,膜
        鉀離子通道,電壓依賴性的鈉離子通道都能夠感受機械刺激,但在
        VILI的作用尚不清楚[7].牽張導致細胞膜屏障功能受損,血管通透性
        增加,機械通氣引發的細胞內鈣離子濃度增加是血管通透性增加的始
        動因素.Waters[8]等研究發現在肺泡腔,Na+順濃度梯度由腔側面鈉離
        子通道進入上皮細胞,再由上皮細胞基底膜側Na+-k+-ATPase泵出細
        胞,后者有助于肺水腫的清除.環形牽張引起肺上皮細胞基底膜側
        Na+-K+-ATPase活性增加.用amiloride(阻斷amiloride敏感的鈉離
        子通道)或gadolinium(gadolinium能阻斷牽張活化的非選擇性陽離
        子通道)處理的上皮細胞, Na+-K+-ATPase活性沒有增強,可見牽張
        活化的陽離子通道可能調節Na+-K+-ATPase的活性,加重肺水腫.增加
        上皮細胞基底側Na+-K+-ATPase濃度,其活性也增強,說明環形牽張誘
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        導細胞內鈉池向基底膜側遷移,增加基底膜通道亞單位[8].且大鼠上
        皮細胞amiloride敏感的鈉離子通道(reNaC)是哺乳動物同源性的機
        械敏感信道,這些通道是將來臨床治療VILI的定向誘導突變靶點.
        2 細胞膜的完整性
        細胞結構破壞誘導炎癥反應,細胞膜的完整在細胞內外的信號傳
        導通路中發揮重要作用.以下兩個例子說明了細胞膜蛋白質在細胞感
        受機械力,作出反應過程中時的重要作用.Hinman等[9]研究證明,肺
        泡Ⅱ型細胞受損,最初僅損傷邊緣處細胞內游離鈣離子濃度增加,而
        后向周圍擴展,細胞內鈣離子穿過肺泡Ⅱ型細胞單細胞層擴散到鄰近
        的未損傷細胞,導致未損傷細胞中的鈣離子濃度增加.研究顯示內環
        境中鈣離子濃度的變化,不僅影響鈣離子自身介導的信號傳導通路,
        而且可能打開膿毒癥誘導的其它不依賴鈣離子的信號通路.膿毒癥
        時,細胞基底側的鈣離子能夠啟動PKC,后者在信號傳導通路中發揮
        重要作用.可以推測細胞內鈣離子濃度的變化參與啟動VILI的信號
        傳導和介導細胞損傷.Grembowicz等[10]最近證實細胞膜破壞(PMD)
        誘導Fos蛋白合成增加,鈣離子誘導fos基因的表達,c-fos的順式
        調節序列中包含有鈣離子反應組件.c-fos是早反應基因,含有牽張
        敏感的啟動子序列,能夠調節基因轉錄.損傷性機械通氣引起離體大
        鼠肺模型c-fos的mRNA生成增加.但損傷性機械通氣是否引起Fos
        蛋白變化和PMD的發生尚待證實.但PMD誘導內皮平滑肌細胞漿中
        NF-kB易位到細胞核[10],而NF-kB的易位和活化是體內多種促炎因子
        和趨化因子表達所必須的,此外細胞結構受損能引起其它1系列的病
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        理變化.
        3 細胞膜相關分子的直接構象變化
        最近的研究顯示細胞表面的黏附蛋白,細胞骨架和相關的核骨架
        作為細胞結構的基本框架體系,為機械刺激轉化為生化信號奠定了生
        理基礎.
        大量研究證實細胞基質和黏附分子在介導VILI時的炎癥反應中
        起到了重要作用.Tschumpelin等[11]用磁力扭轉細胞儀(MTC)作用
        于肺泡上皮細胞,通過測定經MTC作用后的細胞基因表達, 發現與表
        面附有膠原的磁珠作用的細胞基因轉錄水平提高;實驗中,膠原作為
        1種跨膜的細胞骨架蛋白的配體發揮作用,說明細胞與基質結合的程
        度和特異性決定了肺泡上皮細胞對機械力反應的水平.最近報導,MTC
        作用于A549細胞,通過細胞表面的跨膜分子ICAM-1,將細胞外的機
        械刺激轉化為胞內的生物信號 [12] .
        3 通氣導致肺損傷的細胞內信號轉導途徑的產生
        1 轉錄因子即DNA結合蛋白,能夠調節基因的表達.
        在細胞核,機械力通過影響早反應基因發揮作用,如早反應基因
        c-fos, c-jun, c-myc, and Egr-1 本身又是轉錄因子,其基因的順
        式調節序列中含有切應力反應元件.據推測多種基因的順式調節序列
        中含有轉錄因子結合位點(位點中包含切應力反應元件),這些基因
        有血小板源性生長因子,組織纖溶酶原激活劑,ICAM-1,TGF-b.此外
        編碼NO合酶和COX2的基因也受到切應力的調節.
        當前研究顯示NF-κB的活化在VILI的產生和發展過程中發揮重
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        要作用.NF-κB在多種炎癥性疾病(如ARDS和膿毒血癥)的發病過
        程中促進多種細胞因子的表達.NF-kB能被多種刺激活化,包括細菌
        內毒素,TNF-a, IL-1β,分裂素,和病毒蛋白.其基因的啟動子區
        域含有DNA切應力反應元件,且NF-κB蛋白能夠結合IL-6,
        IL-8,IL-1β和TNF-a的啟動子序列.大量體外和體內實驗研究顯示
        牽張反應上調肺細胞NF-κB.在休眠期的細胞,NF-κB在細胞漿中
        通過與NF-κB的抑制劑(IκB)作用處于活化前狀態.IκB磷酸化后
        細胞暴露核定位信號區使得NF-κB轉運到核內,結合DNA調節序列,
        調節多種細胞因子的表達.例如,Moine[13]等在ARDS的研究中發現,
        無論IκB增加,或是Bcl-3(IκB家族成員)減少,NF-κB都將保
        持活化狀態.這些實驗結果證實在膿毒癥和ARDS病人,NF-κB轉錄
        的異常在炎癥反應中有重要作用.
        2 蛋白激酶的活化和蛋白的磷酸化水平決定了細胞內的酶活性和細
        胞內的信號傳導機制.
        機械通氣的動物,PKA(cAMP依賴的蛋白激酶)活性增加.人類
        肺泡上皮細胞受到機械牽張時MAPK迅速活化.目前在哺乳動物已發
        現多條MAPKS家族通路,有p42/44細胞外信號調節激酶(ERK) MAPKs,
        c-Jun NH2末端激酶(JNK;或[SAPK])和 p38MAPK. Correa-Meyer等
        [14]報導p42/p44 MAPK這條重要的保護性細胞信號傳導通路在肺上皮
        細胞受到環形牽張15min時,達到活化高峰.Spence等[15]報導機械
        牽張肺泡上皮細胞,通過其表面的肌營養不良蛋白聚糖能夠活化細胞
        內的p42/p44MAPK信號傳導通路.機械牽張(5%的牽張,6次/分.
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        持續2h)活化人類肺泡上皮細胞的SAPK通路,且高的吸氣壓提高JNK
        和MAPK磷酸化程度, 后者不僅誘導基因的轉錄而且參與牽張誘導的
        細胞因子的釋放[.近來的研究發現用JNK的特異性抑制劑預處理
        A549細胞,能夠阻斷牽張誘導的細胞因子IL-8mRNA的表達,也證實
        了這1點[16].
        3 VILI發生過程中的信號傳導目前認為是多通路,且目前知之甚
        少.
        生理條件下肺不斷承受著變化的機械力,而機械通氣引起的肺
        變形,無論其程度和幅度在生理條件下是不會發生的,因此,肺過
        度擴張適應機械通氣的進化理論是不成立的,機械通氣過程中炎癥
        反應通路必然是借用了肺內已有的信號傳導通路.
        3.1 有研究認為,LPS通過與細胞表面受體分子結合誘導免疫損傷,
        機械通氣也可能通過類似機制誘發1系列復雜,冗繁的炎癥反應.單
        核細胞通過細胞表面TLR-4識別結合內毒素,此過程需要CD14的輔
        助,而細胞內TLR-4的信號傳導通路與IL-1β的通路類似.此外LPS
        被證實活化p42/44MAPK,JNK,p38,p65和NF-κB.MacGillivray[17]
        等發現IL-1β受體相關激酶(IRAK)與局部黏著斑復合物共同定位.
        IRAK是IL-1β依賴的ERK活化所必需的.說明肌動蛋白絲序列的完
        整性和IRAK募集到黏著斑復合物共同參與IL-1β介導的信號傳導通
        路.但尚未證實VILI過程中IL-1β介導信號傳導通路是否與上述機
        制1樣.
        如上所述,在肺上皮細胞機械刺激與LPS的信號傳導通路可能相
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        ,盡管尚未證實,但可以推測LPS特異的信號傳導通路,不僅與
        VILI的信號傳導通路相互作用而且可能共享某些通路.這可以解釋
        為什么VILI,內毒素和IL-1β作用的動物,發生相同的變化.此外
        Arbour[18]等用共分離錯義突變影響TLR-4受體的細胞外區域,處理后
        的個體吸入LPS時,機體反應遲鈍.VILI與TLR-4/IL-1β介導信號
        傳導通路具有明顯的臨床相關性,目前的研究提出了這種可能性,至
        少在理論上兩條通路有著很多的1致性,以至于TLR-4/IL-1β受體
        突變可以對抗膿毒癥,也可以減輕VILI病人的炎癥反應.
        3.2 細胞外基質-整合素-細胞骨架學說已得到普遍認可.細胞外基
        質如層粘連蛋白,纖維連接蛋白等與細胞表面的整合素受體結合,后
        者的胞內段通過細胞骨架蛋白復合物與肌動蛋白絲相結合,細胞骨架
        蛋白復合物包括α-輔肌動蛋白(α-actinin),紐蛋白(vinculin),
        踝蛋白(talin),樁蛋白(pxillin),張力蛋白(tensin)等.通
        過1系列未知通路,使MAPK被磷酸化被激活,然后移位到細胞核內,
        作用于相應的轉錄因子,使其發生磷酸化,從而啟動某些基因表達,
        促進炎癥介質和趨化因子的產生.
        3.3 最近Jonathan等[19]報道環形牽張力作用于離體培養的肺泡上皮
        細胞,基質中laminin6通過基底膜蛋白多糖(perlecan)的介導,
        參與dystroglycan依賴的,非整合素依賴的細胞信號轉導,這有別
        于先前的大部分關于整合素通路的報導,可能為研究機械通氣導致的
        肺損傷找到了新的突破點.
        4 了解組織器官中不同炎癥介質間的相互作用的復雜機制,就必須
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        掌握肺內主要的細胞在VILI產生和進展中的作用.
        1 中性粒細胞(PMN):已證實PMN參與ALI和ARDS的病理過程.損傷
        性通氣策略作用于正常肺組織誘發細胞因子的產生和肺泡腔灌洗液
        中中性粒細胞聚集.PMN是VILI中引起組織損傷的主要效應細胞.研
        究發現中性粒細胞缺乏的動物模型接受機械通氣和/或肺灌洗較對照
        組(健康動物模型接受同樣處理)氧合明顯改善,肺損傷減輕.
        最近zhang等[20]發現機械通氣引起的PMN的活化程度超過了ARDS
        時的程度.實驗中正常志愿者的白細胞置入接受傳統通氣策略和保護
        性通氣策略治療的ARDS病人BAL液中,通過測量中性粒細胞的氧爆發
        曲線,L選擇素,CD18(ICAM-1),CD63的表達和彈性蛋白酶的活性
        判斷PMN的活化程度[20],結果顯示接受傳統通氣治療組白細胞活化標
        志較保護性通氣組明顯增加.機械通氣通過PMN介導的VILI病人肺組
        織的損傷,此過程中,PMN通過與其它細胞相互作用介導損傷.
        2 內皮細胞 肺內皮細胞形成肺脈管系統腔側面連續的單分子層.
        血管內皮細胞對機械力反應的已經有了大量的研究,而通氣過程中肺
        內皮細胞對機械力的反應知之甚少.內皮細胞的活化是1重要的生物
        學概念,很明顯只有活化的內皮細胞才能參與炎癥反應.用LPS,IL
        -1β和TNF-α刺激內皮細胞,誘導IL-8和上皮源性的中性粒細胞趨
        化因子(ENA-78)的分泌.IL-8通過與中性粒細胞表面的受體CXCR2
        結合,介導中性粒細胞釋放炎癥介質,脫顆粒及NF-κB的活化[21].環
        形牽張能誘導內皮細胞速發型反應基因(如轉錄因子活化蛋白-1和
        NF-κB)的表達,機制尚不清楚.盡管內皮細胞的生物學研究取得了
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        很大進展,但關于VILI中內皮細胞作用的資料貧乏.
        3 肺泡巨噬細胞 過去的幾年,由于肺泡巨噬細胞能夠分泌細胞因
        子,引起了研究者的廣泛興趣.肺泡巨噬細胞是VILI中重要的效應細
        胞.肺泡巨噬細胞在肺的重構中發揮重要作用,通過增加MMP-9的從
        頭合成途徑對機械力作出反應.單核細胞來源的巨噬細胞(MDMs)功
        能類似肺巨噬細胞,可以作為肺巨噬細胞的代用品,環形牽張作用于
        MDMs引起NF

        [1]  

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