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針刺原位誘導阿爾茨海默病海馬內源性神經干細胞的思考
作者：唐勇，尹海燕，曾芳，余曙光
【關鍵詞】 神經干細胞
［摘要］回顧國內外有關阿爾茨海默�。ˋlzheimer disease, AD）與神經干細胞（neural stem cell, NSC）關系的文獻，結合針刺治療AD的實驗研究成果，提出針刺原位誘導AD海馬內源性NSC的增殖分化，可能是針刺治療AD的作用機制，為進一步研究針刺治療AD提供了新的思路和方向。
［關鍵詞］阿爾茨海默病; 神經干細胞; 針刺療法
Pondering insitu induction of endogenous neural stem cells in hippocampus of rats with Alzheimer disease by acupuncture
ABSTRACT Analysis of domestic and overseas literature on the relationship between Alzheimer disease (AD) and neural stem cells (NSC) shows that inducing the proliferation and differentiation of hippocampal endogenous NSC insitu by acupuncture is probably the mechanism of acupuncture therapy in treating AD, and that it may further improve the method for the research on AD.
KEY WORDS Alzheimer disease; neural stem cell; acupuncture therapy
阿爾茨海默�。ˋlzheimer disease, AD）是一種神經退行性疾病。其特征性病理變化為：淀粉樣蛋白沉積、神經元纖維纏結、基底前腦和海馬區的神經元數目減少，并以海馬區受累最為嚴重，神經元平均減少達47%［1］。目前全世界有2 000～2 500萬AD患者，2050年將超過3 000萬［2］，我國的AD患者已超過500萬。有專家估計，我國用于治療AD患者的費用，每年至少需50億，到2050年，預期費用將超過10 000億［2］。因此，防治AD已成為全社會高度關注的問題。
1AD的神經干細胞修復策略
有研究認為，神經干細胞（neural stem cell, NSC）將為AD的治療帶來革命性的前景［3～6］。早在2001年，在美國國立衛生研究院向美國國會呈遞的干細胞科學研究總結性報告中就指出：神經系統疾病的干細胞研究是極少的有證據顯示能用細胞替換療法修復神經喪失功能的研究領域之一［7］。NSC的修復方法主要有兩種。一是在實驗室里，將未分化的神經細胞培養為適合移植到患者體內的已分化細胞。方法是在種植前就把這些細胞進行培養，使其向所需的已分化神經細胞的方向分化，或者直接把它們種植到體內，由體內的信號來引導它們分化成熟為合適的腦細胞，即外源性移植。但這種方法主要存在免疫排斥、倫理道德以及胚胎來源有限等問題。另一種修復方法是依靠生長激素和其他營養因子（生長因子、激素）以及其他可以幫助細胞存活并生長的信號分子，通過激活患者自己的干細胞和體內的修復機制來修復由疾病或損傷引起的損害，也即內源性原位誘導。這一修復方法已經成為AD等神經變性疾病NSC研究的熱點［8～10］，它不僅可成為補償或替代丟失的海馬神經元的新策略，還可以完全避免外源性NSC移植所帶來的一系列問題。
2AD的神經干細胞修復研究思路
研究發現，AD病變自身存在內源性NSC的增殖活化。在正常成年個體，內源性NSC主要存在于環繞側腦室的大腦室下帶、紋狀體、海馬等部位。正常情況下它們處于靜止狀態，在疾病或某些生長因子的刺激下能被誘導、活化，以替代疾病中缺乏的神經細胞［11～13］。在國外，Jin 等［14,15］研究了AD病變與NSC增殖活化之間的關系。他們以AD患者腦組織作為研究對象，發現在AD患者的海馬組織中，與NSC增殖分化相關的蛋白標志物doublecortin、多唾液酸神經元黏附分子、TUC4（TOAD/Ulip/CRMP）和微管相關蛋白（microtubule associated protein, MAP）均呈現高表達；接著他們以轉基因小鼠AD模型進行研究，發現在靜息NSC集中的兩個區域，即環繞側腦室的大腦室下帶和海馬齒狀回顆粒下層均有NSC的增殖活化。在國內，金國華等［16～18］以切斷穹隆海馬傘作為AD模型，研究結果表明：穹隆海馬傘切斷后第7天時，MAP陽性神經元較多，胞體大、突起長，第14天時細胞進一步遷移、成熟；正常組第7天時僅見少量突起短的MAP陽性神經元，第14天時細胞稍增多，突起稍增長；對照組第7天時未見MAP陽性神經元，第14天時僅有少量胞體小、突起短的MAP陽性神經元；而且，穹隆海馬傘切割側的海馬提取液可明顯促進NSC分化為神經元和膽堿能陽性神經元。這些研究表明：AD病變自身可作為一種刺激原，誘導內源性NSC增殖活化。但AD病變后內源性NSC的增殖活化對AD病變是有利還是有害呢？研究發現，給予NSC增殖活化的特異性抑制劑甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol, MAM）后，不僅NSC的增殖活化受到抑制，同時學習記憶能力亦下降［19,20］。提示：AD病變后內源性NSC的增殖活化是機體實現自身修復的一種潛力。但是為什么AD仍呈進行性發展呢？有研究認為，除了與增殖分化的速度慢于凋亡的速度有關外，還與機體存在抑制NSC增殖分化的因素有關［14,15］。
加強促進NSC增殖分化的因素或解除抑制NSC增殖分化的因素，都將有利于AD患者海馬內源性NSC的增殖分化，實現AD的治療效應。周思朗等［21］從增加神經營養類物質以促進原位誘導內源性NSC增殖分化的角度，采用前腦Meynert基底核注射紅藻氨酸形成的AD模型，每天予以側腦室注射堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF），7 d后發現，室管膜下區及海馬齒狀回代表NSC的溴脫氧尿嘧啶核苷（bromodeoxyuridine, BrdU）陽性細胞明顯增加，提示bFGF可促進AD模型大鼠腦內NSC的增殖分化；同時，AD模型大鼠的學習記憶能力亦有所改善。此外，對表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）［22］、腦源性神經營養因子［23,24］、血管內皮生長因子［25］和胰島素樣生長因子1［26］等的研究也獲得了類似的結果。一些學者則從抑制NSC增殖分化因素的角度進行研究，結果發現：海馬齒狀回內骨形態發生蛋白及其受體的高水平表達，是抑制海馬NSC增殖分化的關鍵因素［27～29］。抑制內源性noggin蛋白的表達，可使NSC增殖分化降低，同時學習記憶能力下降［30］；給予側腦室注射外源性noggin蛋白，可拮抗骨形態發生蛋白4，促進NSC增殖分化，增強學習記憶能力［31,32］。此外，給予EGF和FGF或兩種以上物質進行聯合注射，亦可獲得類似的結果［33］。雖然動物腦內注射實驗已取得了很好的療效，但要在臨床推廣應用仍存在難以長期堅持的問題。聯合注射的療效可能更好，但究竟如何進行聯合，目前尚無明確的答案。
3神經干細胞修復研究的針刺介入
臨床研究［34~36］表明：針刺治療AD主要在于改善認知和學習記憶的能力。在其作用機制的研究方面，已經進行了針刺治療AD的行為學、神經遞質（乙酰膽堿、興奮性氨基酸等）、血漿一氧化氮、細胞因子、血清β淀粉樣蛋白、生長因子、突觸可塑性和信號傳導［37～45］等多方面的研究，但尚無應用針刺原位誘導內源性NSC進行AD治療的作用機制研究的相關報道。但針刺原位誘導AD海馬內源性NSC具有其自身的優勢和極大的可行性。在自身優勢方面，針刺療法的作用原理不是從外部向機體增加物質，而是充分調動機體自身的內在潛力，發揮治療和調整效應，這樣可以避免NSC外源性移植或注射誘導所帶來的倫理道德、免疫排斥以及難于長期堅持等問題。其次，有研究發現［46］，外源性給予兩種或兩種以上的某些物質進行聯合誘導，效應會是1＋1＞2，但哪些物質進行聯合誘導效應最佳，尚未有明確的結論。目前公認，針刺療法具有綜合性、整體性、雙向性等自身調整的特點和優勢，可以從多環節、多途徑進行調整。它既可能增強NSC增殖活化的因素，也可能解除抑制NSC增殖活化的因素，從而發揮最大的誘導效應。針刺原位誘導除了有自身的優勢外，還有極大的可行性。首先是間接依據方面，目前針刺對脊髓損傷、腦梗死和帕金森病后NSC作用的研究已取得部分成果。Cui等［47］制作大鼠脊髓損傷模型后，行督脈電針，1次/d，電針7 d后，檢測NSC增殖和分化標記物nestin的表達。結果顯示：在督脈電針后第7、14、21和28天，nestin的表達均增加，且增加的nestin陽性細胞數與神經功能改善相平行。李常新等［48］研究表明：電針可通過干預腦內內源性NSC的變化促進腦梗死的恢復。電針治療不僅可促進室管膜下層、病灶周圍及海馬NSC的增生，促進急性期新生神經元的增多，還可使病灶周圍、遷移流動帶處及海馬移行細胞及移行的NSC增多，增加移行的新生神經元。我們在已完成的“電針對帕金森小鼠NSC多巴胺神經元突觸形態與功能可塑性影響的研究”中發現，針刺可誘導黑質致密部內源性腦源性神經營養因子［49］和NSC標記物nestin的表達，促進NSC的增殖、分化，從而促進突觸可塑性的發揮。這些研究結果為針刺原位誘導AD海馬NSC的可能性提供了間接的依據。在直接依據方面，我們在已結題的“電針促進老年癡呆大鼠海馬神經元突觸可塑性的影響及機制”的研究中發現，電針可以誘導老年癡呆大鼠海馬內源性神經生長因子、一氧化氮和cfos的表達，從而增強海馬殘存神經元形態的可塑性，發揮其代償功能［43］；同時，與學習記憶密切相關的海馬膽堿能神經元陽性數目增多，乙酰膽堿轉移酶活性增強。結合Calza 等［50］的研究發現，神經生長因子可以誘導海馬NSC定向分化為膽堿能神經元，我們認為：針刺療法極有可能是通過增強海馬內源性神經生長因子的表達，促進了海馬內源性NSC的增殖活化，并定向分化形成新生的膽堿能神經元。如果能作進一步的深入研究，將會為針刺治療AD作用機制的研究提供新的思路和方向。
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