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鹽酸決奈達(dá)隆片處方的優(yōu)選及其溶出度評(píng)估
決奈達(dá)隆是一種治療房顫的新藥，下面是小編搜集整理的鹽酸決奈達(dá)隆片處方溶出度評(píng)估探究的論文范文，歡迎閱讀查看。
決奈達(dá)隆是賽諾菲–安萬(wàn)特用了近20年時(shí)間研發(fā)成功的治療房顫的新藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與治療房顫的標(biāo)準(zhǔn)藥物胺碘酮相似，作用機(jī)制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。決奈達(dá)隆不含碘，親脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不會(huì)沉積于肺部，所以心血管系統(tǒng)外不良反應(yīng)要比胺碘酮少。決奈達(dá)隆對(duì)甲狀腺素受體幾乎沒有作用，未見明顯心臟的毒性，亦沒有尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生，臨床耐受性良好，但其極難溶于水，生物利用度較低，因此解決其口服制劑的溶出度問(wèn)題成為開發(fā)其新制劑的關(guān)鍵。本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)進(jìn)行鹽酸決奈達(dá)隆片處方的優(yōu)選，以期改善制劑溶出速率，提高其口服生物利用度。
1儀器與材料
Agilent1100高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫科技有限公司)，SartoriusBP211D電子天平(德國(guó)賽多利斯公司)，UV—2401紫外分光光度計(jì)(日本島津公司)，THP—4花籃式壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司)，YD—20智能片劑硬度(天津大學(xué)無(wú)線電廠)。
乳糖(常州市朗生生物工程有限公司，批號(hào)20110211)，淀粉(曲阜市天利藥用輔料有限公司，批號(hào)101226)，泊洛沙姆188(南京威爾化工有限公司，批號(hào)20101201)，羥丙甲纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)100508)，交聯(lián)聚維酮(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)20101103)，硬脂酸鎂(湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)20101101)，薄膜包衣粉(天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司，批號(hào)101101A1060)。
鹽酸決奈達(dá)隆(自制，批號(hào)101201)，鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品(自制，批號(hào)101201-1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.7%)，鹽酸決奈達(dá)隆片(商品名邁達(dá)龍，賽諾菲–安萬(wàn)特公司，規(guī)格0.4g/片，批號(hào)58)。
2方法與結(jié)果
2.1鹽酸決奈達(dá)隆片的制備
將鹽酸決奈達(dá)隆過(guò)100目篩，輔料過(guò)80目篩備用。按處方量稱取主藥、輔料，將主藥與稀釋劑混合均勻，加黏合劑制軟材，20目篩制粒，60℃干燥至含水量約為2%～3%;整粒，加入硬脂酸鎂，與顆粒混勻，壓片，即得。
2.2溶出度的測(cè)定
2.2.1主藥溶解性的考察稱取鹽酸決奈達(dá)隆原料細(xì)粉，分別以水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH6.8)、磷酸鹽緩沖液(pH7.4)為溶劑，置于(25±2)℃恒溫水浴，每隔5min強(qiáng)力振搖30s，考察30min，計(jì)算鹽酸決奈達(dá)隆在上述溶劑中的溶解度，結(jié)果見表2。結(jié)果表明，鹽酸決奈達(dá)隆在醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)中的溶解度較大，故選擇醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)為處方篩選時(shí)的溶出介質(zhì)。
2.2.2測(cè)定波長(zhǎng)的選擇精密稱取鹽酸決奈隆對(duì)照品約16mg，用溶出介質(zhì)溶解，制備16μg/mL對(duì)照品溶液。按處方比例稱取輔料適量(約相當(dāng)于鹽酸決奈達(dá)隆16mg)，用溶出介質(zhì)配制空白輔料溶液。
將上述樣品分別在200～400nm波長(zhǎng)進(jìn)行掃描，結(jié)果鹽酸決奈達(dá)隆在214、290nm波長(zhǎng)處有最大吸收，空白輔料在290nm波長(zhǎng)處無(wú)吸收，見圖1。考慮到214nm為末端吸收，故選擇290nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。
2.2.3線性關(guān)系考察精密稱取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品適量，用溶出介質(zhì)溶解，并稀釋配制成含鹽酸決奈達(dá)隆33.6μg/mL對(duì)照品貯備液。精密量取一定量對(duì)照品儲(chǔ)備液，加溶出介質(zhì)稀釋成10.08、13.44、16.80、20.16、23.52μg/mL對(duì)照品溶液。在290nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)值。以A值對(duì)質(zhì)量濃度進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A=0.0297C+0.005(r=0.9999)。結(jié)果表明鹽酸決奈達(dá)隆以醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)為溶劑，在10.08～23.52μg/mL線性關(guān)系良好。
2.2.4精密度試驗(yàn)取16.80μg/mL鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品溶液，連續(xù)測(cè)定6次，計(jì)算得A值的RSD值為0.4%。
2.2.5回收率試驗(yàn)分別按標(biāo)示量的50%、80%、100%精密稱取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品各3份，各加入相同處方量的輔料，置同一1000mL量瓶中，加醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)。精密量取續(xù)濾液1mL，置25mL量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照紫外–可見分光光度法在290nm波長(zhǎng)測(cè)定A值，計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為98.9%，RSD值為0.6%。
2.2.6測(cè)定方法以醋酸–醋酸鈉緩沖溶液(pH4.5)1000mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r/min，照溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第二法)依法操作，經(jīng)45min時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液稀釋25倍，作為供試品溶液;另取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品適量，精密稱定，用溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成16μg/mL對(duì)照品溶液。照紫外–可見分光光度法在290nm波長(zhǎng)處測(cè)定A值，計(jì)算溶出度。
2.3因素水平考察
參考賽諾菲–安萬(wàn)特公司鹽酸決奈達(dá)隆的說(shuō)明書，根據(jù)初步試驗(yàn)結(jié)果，選用L9(34)正交試驗(yàn)表，以直接影響鹽酸決奈達(dá)隆片溶出行為的主要指標(biāo)填充劑乳糖–淀粉比例(A)、黏合劑聚維酮K30的乙醇體積分?jǐn)?shù)(B)、增溶劑波洛沙姆188用量(C)、崩解劑交聯(lián)聚維酮用量(D)為因素，每個(gè)因素取3個(gè)水平。因素水平見表1。
2.4正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)
正交試驗(yàn)安排和結(jié)果見表2、3。由表3可知，各因素對(duì)溶出速率影響大小順序?yàn)镃>B>D>A，方差分析結(jié)果表明C因素影響差異顯著，A、B、D因素影響差異不顯著，因此最佳處方為C3B2D3A1。影響鹽酸決奈達(dá)隆片溶出度最主要的因素是泊洛沙姆188，用量為2%、3%無(wú)明顯差異，考慮到降低毒副作用，用量選為2%;其次為黏合劑種類，選用5%PVPK3040%乙醇溶液為黏合劑;再次為崩解劑用量，交聯(lián)聚維酮用量為3%、5%對(duì)溶出度無(wú)明顯影響，考慮顆粒的流動(dòng)性(休止角θ≤30°)選用3%，填充劑的比例對(duì)溶出度無(wú)顯著影響，考慮到顆粒的流動(dòng)性、片面的光潔度和成本選用填充劑比例2∶1。故確定本品的最佳處方組成為鹽酸決奈達(dá)隆426g，乳糖140g，淀粉70g，波洛沙姆13g，交聯(lián)聚維酮20g，硬脂酸鎂3.5g，共制成1000片。
2.5自制制劑與參比制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較
溶出介質(zhì)體積為1000mL，照溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第二法)，比較自制制劑(批號(hào)110401)與參比制劑邁達(dá)龍(賽諾菲–安萬(wàn)特公司，批號(hào)58)在水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH6.8)4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。取樣時(shí)間分別為5、10、15、20、30、45min，轉(zhuǎn)速為75r/min，測(cè)定結(jié)果見圖2。可見自制制劑與參比制劑以醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)和水作為介質(zhì)溶出較好，以0.1mol/L鹽酸溶液和醋酸鹽緩沖液(pH6.8)作為介質(zhì)溶出不到10%。
2.6自制制劑與參比制劑溶出曲線的評(píng)價(jià)
采用美國(guó)FDA有關(guān)口服固體藥物利用度和生物等效性研究指南中推薦使用的f2相似因子法評(píng)價(jià)自研制劑與參比制劑的溶出度差異。f2因子法是用來(lái)考察兩種制劑之間溶出度的差異，F(xiàn)DA規(guī)定，如兩種制劑溶出曲線間的f2值不小于50，則認(rèn)為兩者相似。
Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出度，n為測(cè)試點(diǎn)數(shù)。若50
3討論
本實(shí)驗(yàn)以制劑溶出度為指標(biāo)，對(duì)處方制劑工藝進(jìn)行優(yōu)選。鹽酸決奈達(dá)隆的水溶性較差，為提高溶解度，先將原料過(guò)100篩，使粒度達(dá)到150μm;處方中使用增溶劑泊洛沙姆188，有助于提高藥物溶出度。通過(guò)對(duì)原料的溶解性的考察，選用溶解度最佳的溶劑進(jìn)行溶出度方法學(xué)考察，并確定溶出介質(zhì)，為處方篩選提供評(píng)價(jià)依據(jù)。
自制制劑和參比制劑在不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線f2相似因子均大于50，自制制劑與參比制劑的體外溶出行為具有相似性，但自制制劑和參比制劑的體內(nèi)生物利用度是否等效還需進(jìn)一步考察。
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