阿倫膦酸鈉藥物的研究進展

阿倫膦酸鈉藥物的研究進展

　　【摘要】目的:了解阿倫膦酸鈉的研究進展。方法:通過對阿倫膦酸鈉的合成方法、阿倫膦酸鈉衍生物的合成研究以及其藥物分析方法的闡述，得知阿倫膦酸鈉藥物的研究進展。結果和結論:阿倫膦酸鈉藥物已經取得較好的研究進展并且具有較大的研究潛力。

　　【關鍵詞】阿倫膦酸;合成;藥物分析

　　【Abstract】Objective To understand the research development of Alendronate sodium. Methods Alendronate sodium’s synthetic method, Alendronate sodium derivative’s synthesis research as well as its drug analysis method’s elaboration for knowing the research development of Alendronate sodium. Results andConclusion Alendronate already made the good research development, and it has the big research potential.

　　【Keywords】 Alendronate compound pharmaceutical analysis

　　阿倫膦酸鈉(Alendronate sodium)是由意大利金泰利研究所(Insitituto Gentili)公司研制的第三代氨基二膦酸鹽類骨吸收抑制劑，其化學名為 【4-氨基-1-羥基亞丁基】二膦酸鈉。它主要用于治療骨質疏松癥和變形性骨炎。阿倫磷酸與骨內羥基磷灰石有強親和力。能夠進入骨基質羥基磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，從而能夠抑制破骨細胞的的活性而發揮抗骨吸收作用。與前兩代二膦酸鹽類藥物相比，阿倫膦酸的抗骨吸收性強，且沒有骨礦化抑制作用??[1~2]?。它是第一個被美國FDA批準用于預防骨質疏松癥的非激素類藥物，是近年最具潛力的骨質疏松癥藥物。

　　圖一 阿倫膦酸鈉化學結構

　　1 阿倫膦酸鈉藥物合成方法的研究進展

　　通過對國內外文獻的了解，阿倫膦酸的合成工藝主要有以下幾個路線。

　　1.1 以r-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，然后以過量的三氯化磷和亞磷酸(或五氯化磷，磷酰氯)為溶劑，通過加熱反應得到膦�；�產物，鹽酸酸解，精制得到阿倫膦酸(阿倫膦酸用NaOH處理后即可得到阿倫膦酸鈉)[3]。

　　反應式 1 (Scheme 1)

　　此路線簡單，但溶劑用量過大，成本過高且產率較低。

　　1.2 以r-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，然后以氯苯為溶劑，通過加熱反應得到膦酰化產物，鹽酸酸解，精制得到阿倫膦酸(阿倫膦酸用NaOH處理后即可得到阿倫膦酸鈉)[4~5]。

　　1.3 以r-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，然后以甲基磺酸為溶劑，通過加熱反應得到膦�；�產物，鹽酸酸解，精制得到阿倫膦酸(阿倫膦酸用NaOH處理后即可得到阿倫膦酸鈉)[6]。此種路線克服了以上方法的缺點能夠獲得較高產率的阿倫膦酸鈉。

　　1.4 以a- 吡咯烷酮為原料，以甲基磺酸和水做溶劑，并回流。然后與三氯化磷反應，合成得到阿倫磷酸[7]。

　　2 阿倫膦酸鈉衍生物合成方法的進展

　　由阿倫膦酸鈉的分子結構可以看出此藥物的分子極性很大，在生理pH條件下電負性強，能和腸內鈣及其他二價離子絡合，因此口服生物利用度不高。而且阿倫膦酸鹽會引起食管炎等不良反應。所以我們可以通過對阿倫膦酸的化學結構進行修飾或衍生化來提高它的生物利用度，增強它的組織靶向性，減少不良反應。

　　2.1 側鏈氨基的修飾或衍生化:將阿倫膦酸鈉的側鏈氨基與酰氯反應，可以合成阿倫膦酸鈉的酰胺化衍生物。相比于阿倫膦酸，此衍生物由于酰胺化的作用極性降低，并且增強了對破骨細胞的組織靶向性。體外活性試驗顯示其具有促進骨形成和抑制骨吸收的作用[8]。

　　將阿倫膦酸鈉的側鏈氨基與脯氨酰-苯丙氨酸二肽進行酰胺化縮合，可以得到阿倫膦酸的前藥。與阿倫膦酸相比，此前藥的腸道吸收增加，解決了阿倫膦酸生物利用度低的問題。大鼠口服給藥的實驗結果顯示，該前藥的腸道吸收率和生物利用度都有一定提高[9]。此外，將阿倫膦酸和維生素B6進行縮合，可以得到一種口服吸收迅速的衍生物[10]。

　　2.2 膦酸與羥基的修飾和衍生化:將阿倫膦酸鈉的膦酸基團上的羥基甲基化后，其活性實驗顯示該衍生物的骨親和力及骨抑制作用均完全消失[11]。此外由于空間位阻的影響，阿倫膦酸鈉的羥基很難與其他物質生成衍生物或者進行化學結構上的修飾。

　　3 阿倫膦酸鈉藥物分析方法的研究進展

　　由阿倫膦酸鈉的分子結構(圖一)可知，阿倫膦酸含有兩個膦酸基團和一個羥基，極性強，易電離，不能在C18柱和反向色譜柱上保留;由于阿倫膦酸結構中也沒有生色團，不能直接用常規的紫外檢測器和熒光檢測器。我們可以使用示差折光檢測器直接進行阿倫膦酸鈉的HPLC分析，或者是使用導電檢測器進行阿倫膦酸鈉離子色譜檢測及間接的UV檢測。下面就詳細介紹紫外檢測的HPLC法和示差折光檢測的HPLC法。

　　3.1 紫外檢測的HPLC:通過在流動相中加入紫外吸收劑或生成具有紫外吸收的阿倫膦酸鈉衍生物,從而使用間接紫外檢測,建立阿倫膦酸鈉的紫外檢測HPLC。 Rolf[12]等建立了陰離子柱在線衍生生成紫外吸收的物質的檢測方法。該方法中二膦酸鹽在酸性條件下與Cu 2+絡合后用紫外檢測。該法研究了pH值，Cu 2+濃度，硝酸濃度對不同二膦酸鹽滯留時間的影響。同時也檢測了阿倫膦酸鈉在線衍生物絡合洗脫的滯留時間。其中阿倫膦酸的滯留能力是0.48.

　　在線配位紫外檢測HPLC是一種簡單靈敏度提高色譜分離度和檢測靈敏度的方法。與其他方法相比，其優點如下：①應用了較常用的，穩定的紫外檢測方法，提高了檢測靈敏度和精密度。②流動相中 Cu 2+的存在使分析物得以保留，能將雙膦酸鹽類化合物從不同性質的組分中分離出來。③此方法具有特異性，只有靈敏地檢測到與Cu 2+有較強配位能力的分析物。

　　美國藥典提出了一種阿倫膦酸鈉色譜純度測量方法，以檸檬酸鈉二水合物和無水磷酸氫二鈉的水溶液作為緩沖溶液，再以該緩沖溶液與乙腈不同配比作為流動相進行梯度洗脫。

　　3.2 示差折光檢測到HPLC:示差折光檢測器是利用組分與流動相的折射率之差進行檢測。雖是通用性檢測器，但只對少數類別物質的檢測靈敏度高，且受環境溫度影響較大。Yieng[13]等使用Waters IC-Pak HR陰離子交換柱，以硝酸為流動相示差折光檢測阿倫膦酸鈉。結果表明該法準確，專屬性強。檢測最底線比間接紫外檢測最低還低。謝智遠[14]等用陰離子交換柱，使用折光檢測器檢測了阿倫膦酸的含量，簡化了方法，且快捷，專屬性強，結果準確可靠。但唯一不足的是折光檢測器的靈敏度稍差。

　　4 討論

　　阿倫膦酸作為二十一世紀最具潛力的骨質疏松癥藥物已經在臨床用藥中顯示出來良好的效果，能夠有效的治療絕經期婦女骨質疏松，也可用于變形性骨炎。但其口服生物利用度不高，與血漿蛋白結合率為22%，并且還會出現食管炎，靜脈推注時發熱等不良反應。所以可以通過對阿倫膦酸鈉進行結構修飾或衍生化，或者改變藥物劑型的方法提高藥物的生物利用度，減少不良反應。

　　現在骨質疏松癥是一個世界范圍的，越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約有2億人患有骨質疏松癥，其發病率已躍居常見病，多發病的第七位。所以深入對阿倫膦酸鈉藥物的研究具有很大的意義。

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