- 相關推薦
樹突狀細胞在動脈粥樣硬化病程中的病理意義
動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）以血管內皮細胞（vascular endothelia cell,VEC）受損、功能障礙為起始,繼而血漿脂質侵入內皮下,引起單核／巨噬細胞浸潤及血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）遷移至內膜下過度增殖；并吞噬脂質形成以泡沫細胞為基礎的脂質核心,同時分泌多種促炎細胞因子,最終演進至晚期不穩定AS斑塊。近年來,人們逐漸認識到,AS本質為一種免疫反應介導的慢性血管炎癥病變,而樹突狀細胞（dendritic cells,DC）作為體內功能最強的專職抗原遞呈細胞(APC)；通過激活局部T淋巴細胞,來啟動由多種細胞參與的免疫炎癥反應,從而在AS病理演進中扮演著重要的角色。1 DC概述DC以不斷伸縮的樹突狀胞質突起為特征,按其分布部位及形態可分為郎格罕氏細胞、間質DC、濾泡樣DC和血管DC等。DC主要來源于骨髓中CD34 祖細胞；順序經歷前體DC、未成熟 DC及成熟 DC三個分化階段。前體DC內吞、降解異物抗原,并以抗原多肽-主要組織相容復合物-MHC-Ⅰ或-Ⅱ復合物呈現在DC表面,分化為未成熟DC,后者進入淋巴組織,并在細胞表面表達激活初始型T淋巴細胞所必需的共刺激分子（如CD40、CD80/B7?1、CD86／B7?2等）及細胞間粘附分子（ICAM－1）等粘附分子,而其內吞、處理抗原能力減弱，標志 DC分化成熟。DC將抗原多肽-MHC復合物遞呈至T淋巴細胞表面T細胞結合受體（TCR）的同時,其細胞表面共刺激分子參與初始型T細胞的增殖與活化,啟動免疫應答,參與抗感染免疫、腫瘤免疫、免疫排斥及自身免疫等多種免疫反應。如果DC遞呈抗原多肽-MHC復合物時未能提供有效共刺激信號,則使T淋巴細胞不發生增殖反應甚至凋亡產生免疫耐受。
2 DC與AS的關系1995年,Bobryshev等[1]在無AS組織學證據的人主動脈和頸動脈內膜中,發現一種具有與其他部位 DC類似超微結構及形態的DC亞群——血管樹突狀細胞（vascular dendritic cell,VDC）。它與血管內膜下T淋巴細胞及與遍布定居于動脈內膜的巨噬細胞共同構成血管相關性淋巴組織（vascular|associated 1ymphoid tissue,VALT）；后者與存在于呼吸道及消化道中的粘膜相關性淋巴組織類似,對血管組織中有害的內源性或外源性物質進行免疫監視[2]。
2?1 AS斑塊內DC的定位、定量研究在正常主動脈不易發生AS的部位,DC少量散在分布于內膜下層；而在承受血液渦流壓力較大而易于發生AS的部位,早期VEC受損可引起血循環中單核細胞趨化至血管內膜下并分化為單核細胞源性DC；后者與T淋巴細胞、單核／巨噬細胞等簇集,提示,在AS早期,DC即可通過參與捕獲及遞呈局部抗原參與動脈壁免疫炎癥反應。對頸動脈AS斑塊進展不同階段（起始病變期、穩定斑塊進展期及不穩定斑塊進展晚期） 的病理標本進行免疫組化分析發現,進展期斑塊內DC顯著多于起始期斑塊內DC,其DC更多地呈現出成熟形態。而與穩定斑塊相比,晚期不穩定斑決內DC顯著增多，并簇集在斑塊易破裂部位,其細胞表面高度表達人類白細胞抗原DR（HLA－DR）并與T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞、VSMC及泡沫細胞等多種炎癥介質細胞相互作用。提示,在發生AS的動脈壁中,DC可能通過啟動斑塊局部的免疫炎癥反應,促進 AS的病理進展,最終引起斑塊破裂[3]。研究發現,與正常對照相比,不穩定型心絞痛（UAP）患者AS斑塊內 DC細胞表面共刺激分子CD86表達上調,其激活T淋巴細胞增殖并分泌細胞因子的功能亦顯著增強[4]；在急性缺血綜合征患者AS斑塊中；DC數量顯著增加，并高表達HLA-DR,簇集在AS斑塊的易破裂部位與T及NK細胞作用[3],而AS支架植入術后再狹窄斑塊中DC亦顯著多于初始AS斑塊內DC[5]。
2?2 DC在AS病理進展中的激活及其病理意義參與AS病理發生、發展的多種致病因素,可激活動脈內膜中的DC,后者在局部攝取和遞呈異物抗原,同時表達粘附分子及T淋巴細胞共刺激分子而活化T淋巴細胞,進而損傷VEC,激活單核／巨噬細胞及VSMC產生炎性細胞因子、趨化因子及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）等,從而啟動AS的免疫炎癥反應。研究發現,缺氧、腫瘤壞死因子α（TNF－α）以及抑制VEC內NO合酶,均可促進AS早期DC粘附至VEC并趨化至內膜下[6],而AS局部低密度脂蛋白（LDL）氧化產物尤其是氧化型LDL（ox－LDL）的沉積,不僅促進DC與VEC的粘附；而且還可作為自身抗原刺激局部產生抗ox－LDL抗體,促進單核細胞源性DC分化成熟，并激活T淋巴細胞；參與AS局部免疫炎癥病變[7]。此外,晚期AS斑塊內多種細胞產生熱體克蛋白HSP70,可誘導局部未成熟DC表達抗原遞呈分子HLA－DR、CD1a及T淋巴細胞共刺激分子而分化成熟,進而激活局部T淋巴細胞[8]；而趨化至內膜下的單核細胞在分化為DC過程中,伴有補體成分Clq表達,因而可能在局部“捕獲”免疫復合物而促進 AS的免疫炎癥反應[9]。糖尿病患者發生AS早于無糖尿病的正常人群,且其AS病理進展亦明顯增快,即所謂加速性AS。體外研究發現,高濃度葡萄糖可促進 DC分化成熟及激活T淋巴細胞[10]；而長期高血糖經體內糖基化反應生成的晚期糖基化終產物（Advanced glycation end products,AGEs）,可以正反饋方式上調DC表面AGE受體—RAGE的表達,進而通過后者介導誘導DC分化成熟,并增強DC激活T淋巴細胞增殖及分泌細胞因子的能力,加速AS的免疫炎癥反應[11]。此外,尼古丁可誘導DC分化成熟,增強其刺激T淋巴細胞增殖、活化的能力,并促進DC募集至AS病灶局部,從而促進AS的病理進展[12]�；罨难“逡嗫纱龠M單核細胞源性DC分化成熟及內皮下趨化[13],而AS局部 DC可表達5-脂氧合酶（5-lipoxygenase）,進而通過花生四烯酸代謝途徑產生炎癥介質白三烯,后者以自分泌或旁分泌方式參與DC啟動的免疫炎癥反應[14]。
3 DC在AS治療中的意義研究發現,他汀類藥物除通過調脂作用外；還可以非調脂機制延緩AS的病理進展,這可能部分歸因于其對AS斑塊局部免疫炎癥的調節作用。一方面,他汀類藥物可降低LDL|C，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL|C）與載脂蛋白-AI（apoA-Ⅰ）血清濃度,而apoA－Ⅰ可在體外抑制單核細胞源性DC分化成熟；并減弱 DC與NK細胞的相互作用[15]；另一方面,體外實驗也發現,他汀類藥物如西立伐他汀及阿托伐他汀,可抑制由TNF－α、白介素1β（IL-1β）及前列腺素E2（PGE2）混合物誘發的單核細胞源性DC分化成熟；并減弱DC誘導T淋巴細胞增殖的能力[16]。而急性缺血綜合征患者經他汀類藥物治療后,其體內AS斑塊
【樹突狀細胞在動脈粥樣硬化病程中的病理意義】相關文章：
化學合成siRNA阻斷小鼠骨髓源性不成熟樹突狀細胞GAPDH的表達03-08
細胞因子的臨床意義03-19
白細胞分類計數的臨床意義分析11-22
PTTG、VEGFC 的表達及微淋巴管密度與非小細胞肺癌臨床病理特征的03-19
傳統教學與多媒體教學在病理學中應用03-05
干細胞在口腔醫學中的研究與應用特點03-21
梗阻性黃疸膽汁中膽管脫落細胞研究03-08
胡塞爾《邏輯研究》中的直觀與意義03-07