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2型糖尿病與心力衰竭
畢業(yè)論文 糖尿�。―M）是動脈粥樣硬化的重要危險因素，但人們尚未充分認識DM是心力衰竭（HF）的重要獨立危險因素。弗明漢研究發(fā)現(xiàn)，DM患者HF發(fā)生率比非DM男性高4倍，女性高8倍。DM可進1步惡化HF的預(yù)后，顯著增加HF患者的住院率及死亡率。2者并存，預(yù)后極差。本文重點綜述DM發(fā)生HF的機制及藥物治療進展。
1 糖尿病心功能不全發(fā)病機制
DM并發(fā)心功能不全的機制10分復(fù)雜，除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化外，還可能與糖尿病性心臟損害有關(guān)。包括：①糖尿病性心肌病變；②糖尿病性微血管病變，發(fā)生微循環(huán)障礙；③糖尿病性自主神經(jīng)病變，出現(xiàn)心臟神經(jīng)原性調(diào)節(jié)障礙；④出現(xiàn)心肌生物電活動障礙，發(fā)生心律失�；蜮�。此外，DM患者高動力循環(huán)、循環(huán)血容量增加，也是有發(fā)HF的重要因素。
1.1 糖尿病性心肌病
糖尿病性心肌病（DCM）是1種特殊的心肌疾病進程，獨立于心肌缺血和高血壓，也不同于原發(fā)性心肌病。其發(fā)生率男性DM增加2倍，女性增加5倍，HF相對風(fēng)險是1般人群的5倍。DCM早期病理特點是殘存的單核細胞內(nèi)非特異性間質(zhì)變性，促進心肌間質(zhì)和血管周圍纖維化，過碘酸Schiff (PAS)-陽性物質(zhì)沉積、心肌細胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小動脈瘤形成；繼而心室腔擴張，心室重構(gòu)。代謝和內(nèi)分泌因子異常、糖基化終產(chǎn)物（ACEs）增多、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙是其主要發(fā)病機制。
1.1.1 心肌代謝和內(nèi)分泌因子異常 2型DM胰島敏感性降低，導(dǎo)致心肌糖、脂肪酸代謝異常。心肌細胞糖利用受損，導(dǎo)致脂肪酸代謝增多，進而增加心肌氧耗，出現(xiàn)缺血心肌能源不足；此外，丙酮酸脫氫酶受抑制，導(dǎo)致糖和丙酮酸利用受損、乳酸堆積；高血糖導(dǎo)致脂質(zhì)酯化，有毒性的脂質(zhì)中間代謝產(chǎn)物堆積（脂毒性），干擾線粒體ATP的生成和細胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài)，引起心肌損害、細胞凋亡，進而心肌功能障礙。此外，高血糖增加氧化應(yīng)激和促進糖基化進程。P53蛋白的糖基化導(dǎo)致血管緊張素II合成激活，進而促進細胞凋亡和壞死；而且醛固酮可促進間質(zhì)纖維化。高血糖也能夠激活蛋白激酶CβII途徑，進而促進心肌壞死和纖維化。
1.1.2 糖基化終產(chǎn)物（AGEs）增多和氧化應(yīng)激 高血糖導(dǎo)致AGEs增多，這些產(chǎn)物就是糖基化的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，AGEs的形成和堆積影響了心肌細胞內(nèi)外的結(jié)構(gòu)和功能。AGEs結(jié)合AGEs受體（RAGE），該受體導(dǎo)致核因子-κB（NF-κB）上調(diào)，NF-κB是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的1個轉(zhuǎn)錄因子。而且，可溶解性AGEs激活單核細胞，抑制內(nèi)皮細胞中的NO活性。此外，持續(xù)高血糖導(dǎo)致線粒體活性氧化產(chǎn)物（ROS）過量產(chǎn)生，這主要是葡萄糖溢流入細胞所引起。ROS具有高度活性，能夠破壞蛋白質(zhì)、RNA和DNA結(jié)構(gòu)。ROS除了直接介導(dǎo)內(nèi)皮損傷外，還能氧化AGEs和LDL-C，2者均加重心肌損害和動脈粥樣硬化進程。
1.2 糖尿病性微血管病變
1.2.1 多元醇通道活性增加 血糖高水平時，己糖激酶呈飽和狀態(tài)，過剩葡萄糖不能通過正常的氧化或酵解途徑代謝，醛糖還原酶（AR）活性增強，多元醇通路激活，催化細胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲�。山梨醇�?極性很強的化合物，不能自由進出細胞，大量山梨醇在內(nèi)皮細胞內(nèi)蓄積，導(dǎo)致細胞內(nèi)高滲，細胞外液滲入細胞，引起細胞滲透性水腫，破裂、功能障礙以及細胞膜損害，通透性增加。
1.2.2 糖基化終產(chǎn)物(AGE)增加 AGEs使血管通透性增加，通過細胞因子增殖作用，促進血管壁基質(zhì)蛋白合成增多，基底膜增厚；如糖化后的纖維蛋白在組織中沉積，引起血管管腔狹小、血流淤滯，甚則微血管閉塞而發(fā)生糖尿病微血管病變。己糖胺通路
1.2.3 己糖胺通路激活 生理狀態(tài)下，僅3%~5%的葡萄糖通過己糖胺通路(HBP)代謝。高血糖狀態(tài)下細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1過度表達，活化葡萄糖己糖胺通路。其終產(chǎn)物尿嘧啶2磷酸N-乙酸葡糖胺（UDP-GlcNAc）形成過多，從而促進纖溶酶原激活物-1(PA-1)和TGF-β1的的轉(zhuǎn)錄，兩者都與血管病變有關(guān)。
1.2.4 蛋白激酶C(PKC)激活 目前認為，PKC激活是糖尿病血管損傷的共同通路。高血糖使組織細胞內(nèi)2酯酰甘油(DAG)增多，激活PKC；AGEs與其受體相互作用激活PKC；氧化應(yīng)激及游離脂肪酸等激活PKC。PKC通路的激活導(dǎo)致細胞內(nèi)信號通路的改變及血管功能的障礙，促使糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。
1.3 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變
心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙和心肌功能障礙，使DM病人存活率下降44%~85%。研究發(fā)現(xiàn)，DCM早期心臟迷走神經(jīng)末梢受損害，表現(xiàn)心臟交感神經(jīng)張力相對占優(yōu)勢，心率常常偏快；晚期，心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)末梢均受損害，而心率不快且心率變異性減低，這是DM病人在應(yīng)激狀態(tài)下容易發(fā)生猝死的重要原因。心臟β腎上腺素能興奮性增強，誘發(fā)心肌細胞肥厚，間質(zhì)纖維化，從而降低心肌功能并伴有心肌細胞的凋亡。心臟自主神經(jīng)病變也可解釋DM的無痛性心肌梗死。
2 糖尿病心功能不全臨床特點
2.1 DCM危險因素 年齡大、糖尿病病程長、血糖控制不佳、合并高血壓及DM并發(fā)癥多者，DCM發(fā)生率高。應(yīng)激狀態(tài)（酮癥和感染）下更易發(fā)生HF。微量白蛋白尿是DM合并心血管疾病的危險因素，也是HF的危險因素。舒張功能障礙的嚴重程度和HbA1c水平相關(guān)，可能的原因是AGEs導(dǎo)致的ROS生成，進而導(dǎo)致心肌膠原沉積和纖維化。ECG左室肥大是預(yù)后不良的指標(biāo)。
2.1 實驗室檢查
2.2.1 左心室肥大 2003年ESC指南UCG左室肥大診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性左心室質(zhì)量>125g/m2；>女110g/m2。12導(dǎo)ECG診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性(RavL+SV3)×QRS時間>2440 mm×ms；女性(RavL+SV3+8)×QRS時間。
2.2.2 舒張功能不全 超聲心動圖是最常用的評價方法。包括舒張早期峰值血流速度（E）、舒張晚期峰值血流速度（A）、E/A比值、E峰減速時間（DT）和等容舒張時間（IVRT）。
2.2.3 B 型鈉尿肽（BNP）或N-端B型鈉尿肽原（NT-proBNP）增高 主要由心室合成，當(dāng)心室容積增大或室壁張力增高時由心室肌細胞快速合成并釋放入血。血漿NT-proBNP或NT-proBNP水平升高，與舒張功能障礙呈正相關(guān)，且獨立于心室肥厚，是診斷舒張心力衰竭的理想指標(biāo)之1。
2.3 臨床特征
DCM早期呈無癥狀性舒張功能障礙，1旦出現(xiàn)心力衰竭，常以急性左心力衰竭（舒張性心力衰竭）為主；晚期心室腔擴張，出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭，頑固心力衰竭和（或）猝死更為常見。
3 DM患者中HF的預(yù)防及治療
3.1 多種危險因素的綜合控制 對DM患者高血糖、高血壓及血脂紊亂進行強化治療，已顯示可使糖尿病微血管疾病和大血管疾病進展的風(fēng)險降低了40%~60%。
3.1.1 血糖控制 UKPDS研究顯示，HbA1c每減少1%，DM相關(guān)的死亡風(fēng)險減少21%，心肌梗死減少14%。嚴格血糖控制可抑制AGEs的生成，對防治糖尿病性心肌損害和微血管病變極為重要。DM病人餐前血糖宜控制在5.1~6.1mmol/L，餐后2h控制在7.0~7.8mmol/L，糖化血紅蛋白應(yīng)<6.5%。在UKPDS研究，血糖靶目標(biāo)<6mmol/L，可顯著降低心力衰竭的發(fā)生率。
3.1.2 血壓控制 UKPDs研究顯示，嚴格控制血壓可使HF發(fā)生率降低56%（p=0.0043）。強調(diào)血壓達標(biāo)，建議DM病人<130/80 mm Hg，伴腎病（尿蛋白>1g/24h）或CVD時應(yīng) <125/75 mm Hg。為達此目標(biāo)，常需3種以上藥物聯(lián)合。ACEI、ARB 和長效鈣拮抗藥是首選藥物。Opie等薈萃58 010例高血壓治療4年，ACEI和ARBs減少新發(fā)DM 20%，鈣拮抗藥減少16%；而β受體阻滯藥和利尿藥增加新發(fā)DM，是對照組的4倍。替米沙坦具有PPAR-g激動藥作用，除降壓外還可改善胰島素抵抗。
3.1.3 血脂控制 他汀類強化降脂抑制心肌脂毒性有助于DCM防治。他汀類降低DM合并冠心病的死亡率。CARDS和HPS試驗均證明，他汀類治療可使DM主要心血管事件風(fēng)險降低37%。和非DM人群相比，DM人群他汀類治療獲益更大。要求總膽固醇應(yīng)<4.0mmol/L，低密度脂蛋白-膽固醇<2.0mmol/L，甘油3酯<1.7mmol/L。但在FIELD研究非諾貝特降低甘油3酯，并未降低T2DM冠心病事件風(fēng)險。
3.2 亞臨床DCM的防治
許多因素都與亞臨床DCM有關(guān)，包括代謝紊亂、纖維化、血管內(nèi)皮功能紊亂和自主神經(jīng)病變，這些似乎都是治療目標(biāo)。
3.2.1 抗纖維化治療 心肌纖維化是糖尿病性心肌病的重要病理改變。ACEI和醛固酮受體拮抗藥已用于高血壓心臟病心肌纖維化的治療。接受ACEI治療的DM病人獲得了生存率的益處，在EPHESUS試驗醛固酮拮抗藥依普利酮用于DM心肌梗死后HF病人同樣獲益，可能與該類藥的抗心肌纖維化有關(guān)。
3.2.2 醛糖還原酶（AR）抑制藥（ARI） 抑制AR活性，糾正多元醇代謝紊亂，可糾正微血管血流動力學(xué)異常，阻止或延緩DM慢性并發(fā)癥發(fā)生。目前有100多種體外有活性的ARI，按結(jié)構(gòu)分羧酸類和海因類，前者有依帕司他(epalrestat)、托瑞司他(tolrestat)，法地司他（fidarestat）和Ranirestat（AS-3201）；后者有索比尼爾(sorbinil)、甲索比尼爾(methosorbinil)等。依帕司他已通過Ⅲ期臨床試驗，并在歐洲和日本上市。1項多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照研究證明，Ranirestat可有效改善DM周圍神經(jīng)病變。對天然中草藥及微生物來源ARI的研究，也取得很大進展。
3.2.3 糖基化終產(chǎn)物（AGEs）抑制藥 能抑制組織生長因子(TGF-β、CTGF、VEGF等)表達和細胞外基質(zhì)蛋白(纖維連接蛋白和層黏蛋白)表達，減輕腎小球基底膜的增厚和系膜增生。藥物4氫噻唑衍生物OPB-9195，可抑制AGEs形成、阻斷腎小球硬化及AGEs在腎小球中的沉積。處于研究階段的抑制藥還有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。AGEs中和抗體也是1種有效的治療。
3.2.4 己糖胺途徑（HBP）抑制藥 中藥大黃酸通過抑制細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1，抑制細胞己糖胺通路。體外試驗證實能抑制系膜細胞己糖胺通路關(guān)鍵性限速酶（GFAT）的活性；體內(nèi)試驗也顯示可抑制糖尿病大鼠GFAT的活性。尚缺乏大規(guī)模臨床實驗證據(jù)。
3.2.5 轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）抑制藥 TGFβ是通過血管緊張素受體和AGE受體引起纖維化的重要介質(zhì)，正在研發(fā)對抗這1途徑的藥物。曲尼司特（tranilast）在日本已用于臨床治療纖維化反應(yīng)。TGFβ的核第2信使Smad和間質(zhì)纖維化相關(guān)，在DM動物心臟Smad水平增高。經(jīng)曲尼司特治療后，Smad水平降低，間質(zhì)纖維化減輕。抑制TGFβ的各種策略已用于動物模型抗纖維化。然而，這種研究還處于早期，且減少細胞外基質(zhì)的可能有害效應(yīng)還不清楚。
3.2.6 蛋白激酶C（PKC）抑制藥 PKC-β亞型主要參與糖尿病微血管病變的發(fā)病，ruboxistaurin（RS，商品名：Arxxant，先前稱LY333531）是PKCβ特異的抑制藥。多個隨機、雙盲、安慰藥對照臨床研究表明，Arxxant改善、延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變，并能改善糖尿病神經(jīng)病變。
3.2.7 交叉連接蛋白破裂藥應(yīng)用 血糖控制差與DM心血管并發(fā)癥及亞臨床心功能障礙有關(guān)，AGEs的生成是重要因素；AGEs受體激活可產(chǎn)生1系列促纖維化和促凋亡過程。給予交叉連接破裂藥（alagebrium chloride），破壞糖基化蛋白之間的連接，可減少動物III型膠原的沉積，減低左室僵硬度。在人體小規(guī)模研究顯示，alagebrium可改善舒張功能，降低充盈壓（E/E′）。
4 心力衰竭治療
4.1 ACEI/ARB
ACEI降低DM合并HF的發(fā)病率和病死率與非DM患者相同。除非有禁忌或不能耐受，DM合并HF者均應(yīng)使用。HOPE研究表明，心力衰竭的發(fā)病率降低33%，新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險降低44%，也可抑制DM腎病的進展。ARB預(yù)防HF及死亡的作用與ACEI相似，不能耐受ACEI者可用ARB替代。LIFE研究顯示，氯沙坦可使DM合并高血壓左室肥厚患者HF住院率降低41%（P=0.013）�？驳厣程箍蓽p少HF患者新發(fā)DM的發(fā)生率。
4.2 β受體阻滯藥
交感活性增高使心率加快和基因表達異常，導(dǎo)致糖尿病患者心臟重構(gòu)和心力衰竭。大量證據(jù)支持選擇性心臟β1阻滯藥可減少DM患者HF死亡率及猝死。COPERNICUS研究（包括25%的DM患者）顯示，卡維地洛降低嚴重HF死亡率35%。6項3230例DM患者應(yīng)用β受體阻滯藥治療HF的薈萃分析顯示，總死亡率降低16%（p=0.011）。COMET研究顯示，卡維地洛組HF患者新發(fā)DM降低32%。
4.3 醛固酮受體拮抗藥
HF時醛固酮水平增高，醛固酮促進纖維化及HF進展。RALES研究在癥狀性HF及LVEF≤35%的患者，應(yīng)用螺內(nèi)酯治療死亡率降低50%（P<0.001）。EPHESUS研究顯示，應(yīng)用依普利酮治療的患者死亡率下陣15%（P=0.008）。RALES試驗沒有DM亞組人群單獨報道，但EPHESUS試驗證實DM和非DM患者同樣獲益。近期研究顯示，醛固酮受體拮抗藥還可減少DM患者尿蛋白的產(chǎn)生，延緩腎病進展。
4.4 鈣拮抗藥
有抗高血壓和抗動脈粥樣硬化作用，能減少無痛性心肌缺血發(fā)作，對有高血壓、心肌缺血發(fā)作的糖尿病合并HF患者可選用。宜選用不引起反射性心動過速和兒茶酚胺增高的血管選擇性和長效鈣拮抗藥（如氨氯地平、非洛地平等）。
5 降糖藥物對糖尿病性心血管疾病的影響
5.1 口服胰島素促分泌藥
常用有磺脲類：格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列齊特（達美康）、格列美脲（亞莫利）和非磺脲類：瑞格列奈（諾和龍）和那格列奈（糖力）。
磺脲類促分泌藥：磺脲類與β細胞膜上磺酰尿受體結(jié)合，引起ATP敏感鉀通道（KATP通道）關(guān)閉和細胞膜去極化。這將依次開放電壓-門控鈣通道，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和胰島素顆粒后續(xù)分泌。KATP通道有2個亞單位：磺酰尿受體和苯甲酰胺受體。格列苯脲存在磺酰尿和苯甲酰氨結(jié)合位點，能同時與胰腺β細胞和心肌細胞相互作用；而格列齊特、格列美脲僅有苯甲酰氨結(jié)合位點，只結(jié)合胰腺β細胞。有證據(jù)表明，格列苯脲對缺血心肌有影響，治療后左室射血分數(shù)明顯減低，室壁運動得分指數(shù)顯著惡化。新1代磺脲類（格列齊特，格列美脲）治療DM病人，其AMI死亡率與非DM病人相似；而格列苯脲治療后AMI死亡率增高，這種差別最近由FAST-MI研究進1步證實。
非磺脲類促分泌藥：如瑞格列奈（諾和龍）和那格列奈（糖力）的心血管影響報道尚少。
5.2 口服胰島素增敏藥&n
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