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細(xì)胞自噬的調(diào)控因素探析
細(xì)胞的死亡是多細(xì)胞生物體生命活動(dòng)中十分常見的現(xiàn)象，它在生理和病理情況下都可以發(fā)生，對(duì)于維持生物體內(nèi)環(huán)境平衡和正常的生理活動(dòng)起著關(guān)鍵的作用，下面是小編搜集整理的一篇探究細(xì)胞自噬調(diào)控因素的論文服務(wù)，供大家閱讀參考。
常見的細(xì)胞死亡方式包括：凋亡(apoptosis)、自噬(auto-phagy)以及壞死(necrosis).一般認(rèn)為壞死屬于非程序性細(xì)胞死亡，是非caspase依賴的細(xì)胞死亡方式，凋亡和自噬屬于程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath,PCD)[1].凋亡和自噬都受到多種因素的精確調(diào)控，二者此消彼長(zhǎng)，相互作用，共同把控著細(xì)胞的生存或死亡。
1自噬的概念及種類
自噬，即細(xì)胞內(nèi)自身物質(zhì)在溶酶體的作用下自我消化的過(guò)程，它包括4個(gè)連續(xù)的環(huán)節(jié)：誘導(dǎo)、自噬體組裝成形、自噬體與溶酶體融合以及降解和降解物質(zhì)的循環(huán)再利用[2].在適宜條件下，自噬負(fù)責(zé)清除細(xì)胞內(nèi)的“雜物”,幫助細(xì)胞維持正常的生理功能;應(yīng)激(包括缺血、缺氧、饑餓、氧化應(yīng)激等)條件下，自噬活動(dòng)增強(qiáng)，過(guò)度的自噬將導(dǎo)致大量胞質(zhì)蛋白降解及細(xì)胞器的自我消化，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能障礙，形成細(xì)胞的不可逆性損傷，甚至死亡。然而，在疾病或應(yīng)激狀態(tài)的某些階段，自噬又會(huì)表現(xiàn)出“雙重性”,清除受損的細(xì)胞器，降解不必要的蛋白質(zhì)，為細(xì)胞的存活提供必需的能量供應(yīng)，幫助細(xì)胞度過(guò)危機(jī)。
目前認(rèn)為，自噬主要包括3種形式，即巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬[3].當(dāng)然進(jìn)一步的研究又發(fā)現(xiàn)了一些細(xì)胞器特異性的自噬現(xiàn)象，如線粒體自噬等，但巨自噬仍然是我們研究的重點(diǎn)。
2自噬的調(diào)控因素
2.1Beclin1Beclin1是酵母自噬基因Atg6的同源基因，位于人染色體17q21,含有12個(gè)外顯子。人Beclin1蛋白含450個(gè)氨基酸，構(gòu)成3個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域，分別是：Bcl-2結(jié)合部位、螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域和進(jìn)化保守結(jié)構(gòu)域[4],這些結(jié)構(gòu)域是Beclin1的主要功能位點(diǎn)。
Beclin1既可以與Bcl-2、Bcl-xl結(jié)合調(diào)控凋亡，又與PI3KC3形成復(fù)合物在自噬過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是凋亡與自噬途徑相互交流和協(xié)調(diào)的重要蛋白質(zhì)[5].
在自噬體的形成過(guò)程中，Beclin1可以介導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白定位于吞噬泡，是整個(gè)過(guò)程必不可少的分子。Beclin1依賴于Beclin1-PI3KC3復(fù)合體參與自噬體的形成，該復(fù)合體中同時(shí)還包括Atg14.在自噬形成的初始也是最關(guān)鍵的階段，Atg(自噬相關(guān)蛋白)和Beclin1之間的交互作用可以誘導(dǎo)自噬體雙層膜結(jié)構(gòu)的形成[6];隨后由復(fù)合體募集而來(lái)的Atg12-Atg5與Atg16L多聚體及LC3在幫助吞噬泡的雙層膜延展為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的過(guò)程中發(fā)揮作用。其中LC3可以一直存在于自噬體中，作為自噬體形成的標(biāo)志。Beclin1在自噬體的成熟過(guò)程中也扮演著重要角色。通過(guò)與UVRAG和Rubicon相結(jié)合，共同調(diào)節(jié)自噬體的成熟。
2.2PI3K/AKT/mTOR通路哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一種蛋白激酶，是PI3K家族的成員，在細(xì)胞自噬的發(fā)生過(guò)程中起著“守門員”的作用。在生理?xiàng)l件下，PI3K活化，PI3K磷酸化激活A(yù)KT使其磷酸化，抑制結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物(tu-beroussclerosiscomplex1/2,TSC1/2)活化，TSC1/2失活后激活Ras蛋白腦組織同源類似物(Rashomologen-richedinbrain,Rheb),隨之激活了mTOR,后者可以通過(guò)抑制Atg1的表達(dá)來(lái)阻止Atg1-Atg13復(fù)合體的形成，從而從源頭上抑制細(xì)胞發(fā)生自噬。當(dāng)細(xì)胞遇到不利情況時(shí)，如缺血、缺氧等因素可以直接激活腺甘酸活化的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),后者能夠抑制mTOR復(fù)合物1(mTORC1)的活性和直接磷酸化ULK1進(jìn)而誘導(dǎo)自噬[7].
2.3低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-induciblefactor1α，HIF-1α)低氧誘導(dǎo)因子1是人體內(nèi)一種受控于細(xì)胞氧濃度變化的重要調(diào)節(jié)因子，它是由一個(gè)組成型表達(dá)的HIF-1β亞基和一個(gè)可誘導(dǎo)表達(dá)的HIF-1α亞基構(gòu)成，在腦缺血期間響應(yīng)于低氧激活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[8].低氧和缺氧都可以激活細(xì)胞的自噬過(guò)程，但二者的分子機(jī)制有所不同，可以分別通過(guò)HIF依賴途徑和非HIF依賴途徑完成[9-10].在低氧(氧濃度<3%)條件下，HIF-1α誘導(dǎo)自噬是通過(guò)HIF依賴的途徑。HIF-1α激活BNIP3轉(zhuǎn)錄，BNIP3具有一個(gè)Bcl-2的同源結(jié)構(gòu)域3(BH3),是Bcl-2家族的亞家族，也是HIF-1α的重要靶基因[11].BNIP3可以和Beclin-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Bcl-2,而Beclin-1則被釋放出來(lái)觸發(fā)自噬[12].此外，F(xiàn)OXO3也可以激活BNIP3轉(zhuǎn)錄，而二者均受Sirt1的調(diào)節(jié)[13].
BNIP3在自噬中發(fā)揮作用的另一方式是它可以抑制mTOR的上游活化劑Rheb,最終通過(guò)抑制mTOR活性激活自噬[14].在缺氧(氧濃度<0.1%)條件下，HIF-1α誘導(dǎo)自噬是通過(guò)非HIF依賴的途徑。在細(xì)胞嚴(yán)重缺氧(氧濃度<0.1%)的條件下，通常葡萄糖和氨基酸缺乏，ATP/AMP的比值下降，此時(shí)5-AMP-活化蛋白激(5-AMP-activatedproteinkinase,AMPK)被激活，AMPK將mTOR氨基酸鏈上第2481位的絲氨酸磷酸化，mTOR的活性被抑制，細(xì)胞自噬水平上升[15].
2.4核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)[16].NF-κB與自噬存在直接的cross-talk.在不同細(xì)胞類型中，NF-κB由于刺激激活可能起到前自噬或抗自噬的作用。在TNF-α處理過(guò)的細(xì)胞中，NF-κB激活的抑制增加了細(xì)胞內(nèi)活性氧族(ROS)的產(chǎn)生，而ROS的積累可以激活自噬，這說(shuō)明NF-κB對(duì)于自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制是氧化還原反應(yīng)敏感機(jī)制。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在腦缺血過(guò)程中NF-κB1敲除可抑制mTOR活性而增強(qiáng)自噬[17].NF-κB依賴的p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也與腦缺血再灌后的自噬和細(xì)胞凋亡相關(guān)[18].
2.5p53p53是重要的促凋亡因子，同時(shí)p53還在自噬的調(diào)控中發(fā)揮著復(fù)雜而又重要的作用。p53對(duì)自噬的調(diào)控與它在細(xì)胞中的定位緊密相關(guān)：定位于細(xì)胞核中的p53促進(jìn)自噬，而定位于細(xì)胞質(zhì)中的p53抑制自噬[19-20].胞質(zhì)p53通過(guò)與FIP200相互作用，阻斷ULK1-FIP200-ATG13-ATG101復(fù)合物的活化繼而抑制自噬。核內(nèi)p53目標(biāo)基因主要通過(guò)抑制mTORC1上調(diào)自噬水平，也可上調(diào)損傷調(diào)節(jié)的自噬調(diào)控因子、死亡相關(guān)蛋白激酶誘導(dǎo)自噬[21].另外，p53還能激活A(yù)MPK的上游基因sestrin1和sestrin2來(lái)誘導(dǎo)自噬。營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，sestrin2表達(dá)明顯增加;而sestrin2缺失則導(dǎo)致p53誘導(dǎo)的自噬水平下降[22-23].p53還可以通過(guò)上調(diào)DRAM(downstreamregulatoryelementantagonistmodula-tor)來(lái)調(diào)節(jié)自噬。DRAM是一個(gè)在真核生物中高度保守、位于溶酶體膜上的蛋白質(zhì)。在遺傳毒性刺激下，p53與DRAM啟動(dòng)子上保守的p53結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并反式激活該基因。沉默DRAM能明顯抑制p53介導(dǎo)的自噬和凋亡。
2.6其他自噬的發(fā)生及其調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，至今我們對(duì)它的了解仍然是有限的。除以上介紹的一些自噬的信號(hào)通路外，有些蛋白質(zhì)或者激素也能夠參與調(diào)控自噬過(guò)程。胰島素可抑制自噬，而胰高血糖素則促進(jìn)自噬。雷帕霉素作為自噬的誘導(dǎo)劑，其誘導(dǎo)自噬的效應(yīng)是通過(guò)抑制mTOR,使Atg-13和Atg-1的親和力提高實(shí)現(xiàn)的。3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)作為自噬的抑制劑，其抑制自噬的效應(yīng)是通過(guò)抑制PI3KC3活性實(shí)現(xiàn)的。
3結(jié)語(yǔ)
自噬處于復(fù)雜的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中心，它與許多疾病的病理機(jī)制有著復(fù)雜的關(guān)系，在視網(wǎng)膜的生長(zhǎng)發(fā)育以及缺血性眼病的損傷與修復(fù)過(guò)程中均起著重要的作用。目前研究者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到自噬在疾病中作用的雙重性，通過(guò)對(duì)于自噬具體調(diào)節(jié)機(jī)制以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的更加深入全面的研究，有望實(shí)現(xiàn)在疾病過(guò)程中對(duì)自噬的精確調(diào)控，從而發(fā)揮其有利作用，更好地造福于患者。
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