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細胞因子與牙槽骨吸收關系的研究進展
【摘要】 牙周炎是危害人類健康的重要疾病之一，是造成失牙的最主要原因之一，牙槽骨吸收是其主要病理改變。研究發現，功能相互重疊的多種細胞因子調控宿主的免疫反應，形成復雜的調控網絡，活化或抑制破骨細胞的形成，致使牙槽骨吸收的進行或停止。這些細胞因子對破骨細胞分化的調控作用是導致附著喪失和牙槽骨吸收的關鍵。
【關鍵詞】 牙周炎;免疫
Abstract：Periodontal disease， seriously damaging human health， is the main reason for lost teeth. Alveolar bone resorption is the major pathological change. Recent researches reveal that a series of cytokines make up a complex network to regulate immune reactions of hosts， activate or inhibit formation of oteoclast and lead to bone lost. The regulating function of these cytokines is important to differentiation of oteoclast in terms of lost attachment and alveolar bone resorption.
Key words：periodontitis; immune
牙周炎是危害人類健康的重要疾病之一，我國成年人患病率高達50%，是牙齒缺失的最主要原因之一，其主要病理改變為牙齦的炎癥、牙槽骨吸收等。近三十年來研究發現，牙周炎的發生、發展與宿主防御細胞釋放的多種細胞因子密切相關;各種因子相互功能重疊，調控宿主的免疫反應，導致了組織的繼發性損傷;這些細胞因子對破骨細胞分化的調控作用是導致附著喪失和牙槽骨吸收的關鍵。現將與牙槽骨吸收相關的細胞因子綜述如下。
?1 白細胞介素(interleukin，IL)
1.1 IL-1在炎癥反應中起重要作用，主要由單核巨噬細胞產生。其受體家族包括I型受體(IL-1RI)、II型受體(IL-1RII)和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)。傳導刺激信號的主要是IL-1RI/IL-1RAcP復合物;而IL-1RII則通過與IL-1RI競爭結合IL-1起抑制作用。IL-1受體相關激酶(IL-1 Receptor Associated Kinase 1，IRAK)途徑是IL-1信號轉導的一條重要途徑。IRAK有三個成員IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IL-1與其受體結合導致IL-1/IL-1RI/IL-1RAcP/MyD88/IRAK復合物的形成。其中MyD88是含死亡結構域的接合體分子。之后IRAK磷酸化并激活下游的腫瘤壞死因子受體相關因子6(Tumour necrosis factor Receptor Associated Factor 6，TRAF6)，最終引起核因子κB(Nuclearfactor κB，NF-κB)和活化蛋白-1(Activator protein-1 ，AP-1)的活化。
IL-1是促進骨吸收的一種炎性細胞因子，與骨質疏松、類風濕關節炎、牙周炎的骨質破壞有關。IL-1α能夠促進成骨細胞(Osteoblast，OB)的巨噬細胞集落刺激因子(Macrophage Colony-Stimulating Factor，M-CSF)表達、前列腺環素E2(Prostaglandin E2，PGE2)分泌，同時還能下調OB的骨保護素(Osteoprotegerin，OPG)表達，從而在NF-KB配體的受體或激活因子(Receptor or Activator of NF-KB Ligand，RANKL)存在下促進破骨細胞(Oteoclast，OC)分化。IL-1可直接誘導OC單核前體細胞融合，形成類破骨多核細胞(OCL)，還可通過酪氨酸激酶-NF-κB途徑，上調破骨細胞組織酶K表達并促進骨吸收。此外，Li等的研究發現，缺少IRAK-M的小鼠發生骨質疏松，與破骨細胞分化、活化、半衰期增加有關，表明IRAK-M是OC骨吸收關鍵的調節劑。Sato等的研究顯示MyD88介導的信號是IL-1α誘導OB-OC前體共培養系統OC生成的關鍵，并參與生理性骨轉換。雖然IL-1不能直接誘導OC前體分化為OC，但IL-1能誘導表達c-Fos的OC前體分化為具有骨吸收功能的OC，而且由OB分泌的一些蛋白能誘導OC前體分泌IL-1。
1.2 IL-4 IL-4是由Th2細胞亞群、B細胞、肥大細胞等分泌的多效性細胞因子，能強烈抑制RANKL誘導的生理骨吸收和病理情況下TNF-α誘導OC生成。體外研究顯示， IL-4抑制鼠骨髓巨噬細胞(BMM)、人CD14+單個核細胞和RAW264.7巨噬細胞系在RANKL和M-CSF誘導下的OC分化，抑制成熟OC的骨吸收活性，但是如果BMM來自STAT6-/-小鼠， IL-4不能抑制OC分化，來自STAT6-/-小鼠的成熟OC即使在IL-4用下，其活性并不降低。所以IL-4抑制破骨細胞前體向OC分化及成熟OC的活性是通過STAT依賴的機制完成。同時IL-4還抑制了OC的RANK表達。Mohamed等的研究還發現IL-4能在mRNA水平強烈抑制RANKL誘導的NFATc1表達;并以時間和劑量依賴的方式抑制c-fos表達。因此， IL-4下調OC分化還可能由于部分抑制RANKL-RANK信號通路轉錄因子NFATc1和c-fos的表達。但是是否是通過JAK/STAT依賴的方式抑制它們的表達還有待證實。除了對破骨細胞前體的直接作用， IL-4還能以STAT6依賴的機制逆轉維生素D3誘導的成骨細胞的RANKL mRNA表達及OPG mRNA和蛋細胞因子對破骨細胞生物學功能的調控作用降低，使RANKL/OPG比值下降從而不利于OC生成。
1.3 IL-7 IL-7是由骨髓基質細胞分泌的糖蛋白，靶細胞主要為淋巴細胞，對來自人或小鼠骨髓的B祖細胞、胸腺細胞及外周成熟的T細胞等均有促生長活性。雖然體外實驗顯示， IL-7對RANKL和M-CSF誘導的破骨細胞分化具有抑制作用;但是更多的體內實驗顯示， IL-7通過其對B細胞和T細胞的作用促進破骨細胞生成。IL-7刺激B220+細胞向破骨細胞分化;誘導T細胞分泌TNF-α和RANKL促進破骨細胞的生成。在大鼠卵巢切除術后小鼠IL-7產生增加，通過刺激T細胞輸出和造血細胞生成，從而增加T細胞的產生，介導了雌激素缺乏時的破骨細胞生成增加。另外， IL-17還能夠增強TNF和IL-1的促炎作用。
?2 干擾素(IFN)
干擾素是最先發現的細胞因子，因其具有干擾病毒感染和復制的能力故稱為干擾素。根據來源和理化性質，可將干擾素分為α、β和γ三種類型。IFN-α/β主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染的組織細胞產生，稱為Ⅰ型干擾素。IFN-γ主要由活化T細胞和NK細胞產生，稱為Ⅱ型干擾素。
IFN-γ是由活化的Th1細胞和NK細胞分泌的的糖蛋白，具有強大的免疫調節效應并能通過調控許多基因和蛋白的表達發揮多重生物學活性。IFN-γ是參與調控骨代謝的一個重要的細胞因子。IFN-γ對OC分化具有抑制作用。Takayanagi等發現，IFN-γ通過誘導蛋白酶體激活劑PA28激活泛素蛋白酶體系統快速降解TRAF6，使其下游信號NF-κB和JNK(c-Jun N-terminal kinase)無法活化，破骨細胞前體過表達TRAF6則恢復了OC的生成，說明TRAF6是IFN-γ作用的一個關鍵靶點。另外， IFN-γ還能通過下調組織酶K表達抑制OC分化。組織酶K是由OC分泌的骨吸收所必需的膠原蛋白酶，組織酶K基因的無義、錯義和反義突變則導致致密性成骨不全癥，表現為骨樣硬化和身材矮小。RANKL以時間和劑量依賴的方式刺激小鼠可分化為OC的RAW264.7細胞系的組織酶K mRNA表達;IFN-γ能顯著抑制RANKL這一作用。雖然IFN-γ能抑制OC分化，但是亦有研究報道IFN-γ能通過恢復OC的形成有效治療人和大鼠的骨硬化癥，并且隨機對照臨床試驗顯示， IFN-γ不能預防RA患者的骨丟失和阻斷環孢素A的骨消耗作用。IFN-γ受體-/-的小鼠也不發生卵巢切除術所誘導的骨丟失;在RA患者中， IFN-γ+T細胞而不是IFN-γ-T細胞能誘導單核細胞生成OC，并可以通過添加OPG和增加抗IFN-γ抗體來抑制IFN-γ+T細胞的作用。以上結果提示IFN-γ對OC生成和骨吸收還具有促進作用。Gao等的研究對此做出了一個可能的解釋：在炎癥、感染、雌激素缺乏的情況下， T細胞活化產生RANKL及促進OC生成的TNF-α;而IFN-γ能刺激MHC II類分子的表達，能促進抗原提呈細胞的抗原提呈作用，使T細胞產生RANKL和TNF-α增加，因而對破骨細胞的生成和骨吸收具有促進作用。所以在生理或病理情況下， IFN-γ對骨吸收的最終作用是IFN-γ對OC生成的直接的抑制作用和間接的促進作用的平衡。
?3 轉化生長因子-β(TGF-β)
轉化生長因子-β(TGF-β)超家族是一組調節細胞生長和分化的蛋白質家族，由TGF-β原型、骨形態發生蛋白(BMP)、活化素(activin)、抑制素(inhibin)等40多個成員組成。在哺乳動物中只發現3個亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它們的結構有60%～80%的同源性。其中TGF-β1在骨骼的含量最多，最初是以一種潛在形式由成骨細胞分泌并儲存在骨基質中。TGF-β1參與趨化成骨細胞前體和成骨細胞前體增殖和分化為成熟的OB表型及OB凋亡的過程的同時，在OC分化增殖及進行骨吸收的過程中也有很重要的作用。TGF-β可以通過上調OC細胞因子信號轉導抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)的表達，抑制兩面神激酶(Janus Kinase，JAK)活性和信號傳導及轉錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription，STAT)的磷酸化，阻斷OC形成的抑制信號，促進OC的生成。此外，TGF-β1還可以上調AP-1家族成員Jun-B來促進OC的生成。
TGF-β對OC分化、生成及功能具有雙重調節作用。Karst等在支持細胞、小鼠脾細胞或骨髓破骨細胞前體的共培養下，發現低濃度TGF-β能刺激破骨細胞分化，而高濃度卻抑制其分化。進一步研究發現， TGF-β的這種作用是通過改變支持細胞RANKL/OPG比例來實現的，即低濃度的TGF-β升高RANKL/OPG比例;而高濃度時則降低RANKL/OPG比例。在去除支持細胞情況下，發現任何濃度的TGF-β都可以直接刺激破骨細胞生成。另外，一些研究觀察到隨著作用時間的延長，TGF-β對破骨細胞分化作用由刺激轉變為抑制。在TGF-β作用于破骨細胞24 h后，可誘導胞質表達NFATc1。Morten等的研究發現， TGF-β可以誘導人外周高度純化的CD14+破骨細胞前體細胞p38 MAPK活性，增強p38MAPK募集單個核細胞到骨吸收位點的作用;但TGF-β對成熟的破骨細胞沒有此作用。并且TGF-β的持續作用將下調RANK表達，削弱了RANKL-RANK信號，減弱了促進OC生成的作用。TGF-β可在OC皺折緣被MMP-9活化，活化的MMP-9又反過來下調TGF-β的活化。因此，TGF-β對OC生成的作用也提供了一個負反饋的調節方式。
?4 腫瘤壞死因子(TNF)
腫瘤壞死因子是一類能引起腫瘤組織出血壞死的細胞因子。1975年Garwell等將卡介苗注射給荷瘤小鼠，兩周后再注射脂多糖，結果在小鼠血清中發現一種能使腫瘤發生出血壞死的物質，稱為腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子分為TNF-αTNF-β兩種，前者主要由脂多糖/卡介苗活化的單核巨噬細胞產生，亦稱惡病質素;后者主要由抗原/有絲分裂原激活的T細胞產生，又稱淋巴毒素。TNF-α/β為同源三聚體分子，主要生物學作用如下：(1)對腫瘤細胞和病毒感染細胞有生長抑制和細胞毒作用;(2)激活巨噬細胞、NK細胞，增強吞噬殺傷功能，間接發揮抗感染、抗腫瘤作用;(3)增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增生反應，促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強Tc細胞殺傷活性;(4)誘導血管內皮細胞表達粘附分子和分泌IL-1、IL-6、IL-8、CSF等細胞因子促進炎癥反應發生;(5)直接作用或刺激巨噬細胞釋放IL-1間接作用下丘腦體溫調節中樞引起發熱;(6)引起代謝紊亂，重者出現惡病質。
TNF-α主要由激活的單核巨噬細胞分泌，此外淋巴細胞、成纖維細胞等亦可產生。它是一種強有力的促進骨吸收的細胞因子，能誘導OB/基質細胞、T細胞、牙周韌帶細胞和滑膜細胞等表達RANKL，導致OC活化。其受體有兩型：TNFRI和TNFRII。TNFRI是RANKL誘導OC生成的主要促進劑;完整的TNFRI是RANK介導的OC生成作用的最大化所必需， TNFRII則有抑制作用。在TNF-α濃度很高時，可不依賴于基質細胞和T細胞，促進OC分化并發揮骨吸收作用。TNF-α能直接刺激破骨細胞前體細胞CD11b+/Gr-1-/lo/c-Fms-向CD11b+/Gr-1-/lo/c-Fms+轉化，同時刺激OB/基質細胞產生M-CSF，促進Fms+的前體細胞增殖。另一方面， TNF-α誘導基質細胞產生M-CSF上調破骨細胞前體的RANK表達，進而促進骨吸收。此外， TNF-α直接增強OC生成的作用也與促進破骨細胞前體細胞的RANKL-RANK信號通路的主要的調節劑c-Fos和NFATc1表達有關。并且RANKL還能誘導TNF-α的表達，所以， TNF-α還可作為OC生成的一個自分泌因子與RANKL協同作用。
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