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細(xì)胞因子與牙槽骨吸收關(guān)系的研究進(jìn)展
【摘要】 牙周炎是危害人類健康的重要疾病之一，是造成失牙的最主要原因之一，牙槽骨吸收是其主要病理改變。研究發(fā)現(xiàn)，功能相互重疊的多種細(xì)胞因子調(diào)控宿主的免疫反應(yīng)，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，活化或抑制破骨細(xì)胞的形成，致使牙槽骨吸收的進(jìn)行或停止。這些細(xì)胞因子對(duì)破骨細(xì)胞分化的調(diào)控作用是導(dǎo)致附著喪失和牙槽骨吸收的關(guān)鍵。
【關(guān)鍵詞】 牙周炎;免疫
Abstract：Periodontal disease， seriously damaging human health， is the main reason for lost teeth. Alveolar bone resorption is the major pathological change. Recent researches reveal that a series of cytokines make up a complex network to regulate immune reactions of hosts， activate or inhibit formation of oteoclast and lead to bone lost. The regulating function of these cytokines is important to differentiation of oteoclast in terms of lost attachment and alveolar bone resorption.
Key words：periodontitis; immune
牙周炎是危害人類健康的重要疾病之一，我國成年人患病率高達(dá)50%，是牙齒缺失的最主要原因之一，其主要病理改變?yōu)檠例l的炎癥、牙槽骨吸收等。近三十年來研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎的發(fā)生、發(fā)展與宿主防御細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子密切相關(guān);各種因子相互功能重疊，調(diào)控宿主的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了組織的繼發(fā)性損傷;這些細(xì)胞因子對(duì)破骨細(xì)胞分化的調(diào)控作用是導(dǎo)致附著喪失和牙槽骨吸收的關(guān)鍵�，F(xiàn)將與牙槽骨吸收相關(guān)的細(xì)胞因子綜述如下。
?1 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)
1.1 IL-1在炎癥反應(yīng)中起重要作用，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。其受體家族包括I型受體(IL-1RI)、II型受體(IL-1RII)和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)。傳導(dǎo)刺激信號(hào)的主要是IL-1RI/IL-1RAcP復(fù)合物;而IL-1RII則通過與IL-1RI競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1起抑制作用。IL-1受體相關(guān)激酶(IL-1 Receptor Associated Kinase 1，IRAK)途徑是IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一條重要途徑。IRAK有三個(gè)成員IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IL-1與其受體結(jié)合導(dǎo)致IL-1/IL-1RI/IL-1RAcP/MyD88/IRAK復(fù)合物的形成。其中MyD88是含死亡結(jié)構(gòu)域的接合體分子。之后IRAK磷酸化并激活下游的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(Tumour necrosis factor Receptor Associated Factor 6，TRAF6)，最終引起核因子κB(Nuclearfactor κB，NF-κB)和活化蛋白-1(Activator protein-1 ，AP-1)的活化。
IL-1是促進(jìn)骨吸收的一種炎性細(xì)胞因子，與骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牙周炎的骨質(zhì)破壞有關(guān)。IL-1α能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞(Osteoblast，OB)的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage Colony-Stimulating Factor，M-CSF)表達(dá)、前列腺環(huán)素E2(Prostaglandin E2，PGE2)分泌，同時(shí)還能下調(diào)OB的骨保護(hù)素(Osteoprotegerin，OPG)表達(dá)，從而在NF-KB配體的受體或激活因子(Receptor or Activator of NF-KB Ligand，RANKL)存在下促進(jìn)破骨細(xì)胞(Oteoclast，OC)分化。IL-1可直接誘導(dǎo)OC單核前體細(xì)胞融合，形成類破骨多核細(xì)胞(OCL)，還可通過酪氨酸激酶-NF-κB途徑，上調(diào)破骨細(xì)胞組織酶K表達(dá)并促進(jìn)骨吸收。此外，Li等的研究發(fā)現(xiàn)，缺少IRAK-M的小鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松，與破骨細(xì)胞分化、活化、半衰期增加有關(guān)，表明IRAK-M是OC骨吸收關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑。Sato等的研究顯示MyD88介導(dǎo)的信號(hào)是IL-1α誘導(dǎo)OB-OC前體共培養(yǎng)系統(tǒng)OC生成的關(guān)鍵，并參與生理性骨轉(zhuǎn)換。雖然IL-1不能直接誘導(dǎo)OC前體分化為OC，但I(xiàn)L-1能誘導(dǎo)表達(dá)c-Fos的OC前體分化為具有骨吸收功能的OC，而且由OB分泌的一些蛋白能誘導(dǎo)OC前體分泌IL-1。
1.2 IL-4 IL-4是由Th2細(xì)胞亞群、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞等分泌的多效性細(xì)胞因子，能強(qiáng)烈抑制RANKL誘導(dǎo)的生理骨吸收和病理情況下TNF-α誘導(dǎo)OC生成。體外研究顯示， IL-4抑制鼠骨髓巨噬細(xì)胞(BMM)、人CD14+單個(gè)核細(xì)胞和RAW264.7巨噬細(xì)胞系在RANKL和M-CSF誘導(dǎo)下的OC分化，抑制成熟OC的骨吸收活性，但是如果BMM來自STAT6-/-小鼠， IL-4不能抑制OC分化，來自STAT6-/-小鼠的成熟OC即使在IL-4用下，其活性并不降低。所以IL-4抑制破骨細(xì)胞前體向OC分化及成熟OC的活性是通過STAT依賴的機(jī)制完成。同時(shí)IL-4還抑制了OC的RANK表達(dá)。Mohamed等的研究還發(fā)現(xiàn)IL-4能在mRNA水平強(qiáng)烈抑制RANKL誘導(dǎo)的NFATc1表達(dá);并以時(shí)間和劑量依賴的方式抑制c-fos表達(dá)。因此， IL-4下調(diào)OC分化還可能由于部分抑制RANKL-RANK信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄因子NFATc1和c-fos的表達(dá)。但是是否是通過JAK/STAT依賴的方式抑制它們的表達(dá)還有待證實(shí)。除了對(duì)破骨細(xì)胞前體的直接作用， IL-4還能以STAT6依賴的機(jī)制逆轉(zhuǎn)維生素D3誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞的RANKL mRNA表達(dá)及OPG mRNA和蛋細(xì)胞因子對(duì)破骨細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)控作用降低，使RANKL/OPG比值下降從而不利于OC生成。
1.3 IL-7 IL-7是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的糖蛋白，靶細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，對(duì)來自人或小鼠骨髓的B祖細(xì)胞、胸腺細(xì)胞及外周成熟的T細(xì)胞等均有促生長(zhǎng)活性。雖然體外實(shí)驗(yàn)顯示， IL-7對(duì)RANKL和M-CSF誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化具有抑制作用;但是更多的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示， IL-7通過其對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞的作用促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。IL-7刺激B220+細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化;誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌TNF-α和RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。在大鼠卵巢切除術(shù)后小鼠IL-7產(chǎn)生增加，通過刺激T細(xì)胞輸出和造血細(xì)胞生成，從而增加T細(xì)胞的產(chǎn)生，介導(dǎo)了雌激素缺乏時(shí)的破骨細(xì)胞生成增加。另外， IL-17還能夠增強(qiáng)TNF和IL-1的促炎作用。
?2 干擾素(IFN)
干擾素是最先發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，因其具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力故稱為干擾素。根據(jù)來源和理化性質(zhì)，可將干擾素分為α、β和γ三種類型。IFN-α/β主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生，稱為Ⅰ型干擾素。IFN-γ主要由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，稱為Ⅱ型干擾素。
IFN-γ是由活化的Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌的的糖蛋白，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)并能通過調(diào)控許多基因和蛋白的表達(dá)發(fā)揮多重生物學(xué)活性。IFN-γ是參與調(diào)控骨代謝的一個(gè)重要的細(xì)胞因子。IFN-γ對(duì)OC分化具有抑制作用。Takayanagi等發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過誘導(dǎo)蛋白酶體激活劑PA28激活泛素蛋白酶體系統(tǒng)快速降解TRAF6，使其下游信號(hào)NF-κB和JNK(c-Jun N-terminal kinase)無法活化，破骨細(xì)胞前體過表達(dá)TRAF6則恢復(fù)了OC的生成，說明TRAF6是IFN-γ作用的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。另外， IFN-γ還能通過下調(diào)組織酶K表達(dá)抑制OC分化。組織酶K是由OC分泌的骨吸收所必需的膠原蛋白酶，組織酶K基因的無義、錯(cuò)義和反義突變則導(dǎo)致致密性成骨不全癥，表現(xiàn)為骨樣硬化和身材矮小。RANKL以時(shí)間和劑量依賴的方式刺激小鼠可分化為OC的RAW264.7細(xì)胞系的組織酶K mRNA表達(dá);IFN-γ能顯著抑制RANKL這一作用。雖然IFN-γ能抑制OC分化，但是亦有研究報(bào)道IFN-γ能通過恢復(fù)OC的形成有效治療人和大鼠的骨硬化癥，并且隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示， IFN-γ不能預(yù)防RA患者的骨丟失和阻斷環(huán)孢素A的骨消耗作用。IFN-γ受體-/-的小鼠也不發(fā)生卵巢切除術(shù)所誘導(dǎo)的骨丟失;在RA患者中， IFN-γ+T細(xì)胞而不是IFN-γ-T細(xì)胞能誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成OC，并可以通過添加OPG和增加抗IFN-γ抗體來抑制IFN-γ+T細(xì)胞的作用。以上結(jié)果提示IFN-γ對(duì)OC生成和骨吸收還具有促進(jìn)作用。Gao等的研究對(duì)此做出了一個(gè)可能的解釋：在炎癥、感染、雌激素缺乏的情況下， T細(xì)胞活化產(chǎn)生RANKL及促進(jìn)OC生成的TNF-α;而IFN-γ能刺激MHC II類分子的表達(dá)，能促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的抗原提呈作用，使T細(xì)胞產(chǎn)生RANKL和TNF-α增加，因而對(duì)破骨細(xì)胞的生成和骨吸收具有促進(jìn)作用。所以在生理或病理情況下， IFN-γ對(duì)骨吸收的最終作用是IFN-γ對(duì)OC生成的直接的抑制作用和間接的促進(jìn)作用的平衡。
?3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的蛋白質(zhì)家族，由TGF-β原型、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、活化素(activin)、抑制素(inhibin)等40多個(gè)成員組成。在哺乳動(dòng)物中只發(fā)現(xiàn)3個(gè)亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它們的結(jié)構(gòu)有60%～80%的同源性。其中TGF-β1在骨骼的含量最多，最初是以一種潛在形式由成骨細(xì)胞分泌并儲(chǔ)存在骨基質(zhì)中。TGF-β1參與趨化成骨細(xì)胞前體和成骨細(xì)胞前體增殖和分化為成熟的OB表型及OB凋亡的過程的同時(shí)，在OC分化增殖及進(jìn)行骨吸收的過程中也有很重要的作用。TGF-β可以通過上調(diào)OC細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)的表達(dá)，抑制兩面神激酶(Janus Kinase，JAK)活性和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription，STAT)的磷酸化，阻斷OC形成的抑制信號(hào)，促進(jìn)OC的生成。此外，TGF-β1還可以上調(diào)AP-1家族成員Jun-B來促進(jìn)OC的生成。
TGF-β對(duì)OC分化、生成及功能具有雙重調(diào)節(jié)作用。Karst等在支持細(xì)胞、小鼠脾細(xì)胞或骨髓破骨細(xì)胞前體的共培養(yǎng)下，發(fā)現(xiàn)低濃度TGF-β能刺激破骨細(xì)胞分化，而高濃度卻抑制其分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， TGF-β的這種作用是通過改變支持細(xì)胞RANKL/OPG比例來實(shí)現(xiàn)的，即低濃度的TGF-β升高RANKL/OPG比例;而高濃度時(shí)則降低RANKL/OPG比例。在去除支持細(xì)胞情況下，發(fā)現(xiàn)任何濃度的TGF-β都可以直接刺激破骨細(xì)胞生成。另外，一些研究觀察到隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，TGF-β對(duì)破骨細(xì)胞分化作用由刺激轉(zhuǎn)變?yōu)橐种�。在TGF-β作用于破骨細(xì)胞24 h后，可誘導(dǎo)胞質(zhì)表達(dá)NFATc1。Morten等的研究發(fā)現(xiàn)， TGF-β可以誘導(dǎo)人外周高度純化的CD14+破骨細(xì)胞前體細(xì)胞p38 MAPK活性，增強(qiáng)p38MAPK募集單個(gè)核細(xì)胞到骨吸收位點(diǎn)的作用;但TGF-β對(duì)成熟的破骨細(xì)胞沒有此作用。并且TGF-β的持續(xù)作用將下調(diào)RANK表達(dá)，削弱了RANKL-RANK信號(hào)，減弱了促進(jìn)OC生成的作用。TGF-β可在OC皺折緣被MMP-9活化，活化的MMP-9又反過來下調(diào)TGF-β的活化。因此，TGF-β對(duì)OC生成的作用也提供了一個(gè)負(fù)反饋的調(diào)節(jié)方式。
?4 腫瘤壞死因子(TNF)
腫瘤壞死因子是一類能引起腫瘤組織出血壞死的細(xì)胞因子。1975年Garwell等將卡介苗注射給荷瘤小鼠，兩周后再注射脂多糖，結(jié)果在小鼠血清中發(fā)現(xiàn)一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)，稱為腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子分為TNF-αTNF-β兩種，前者主要由脂多糖/卡介苗活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱惡病質(zhì)素;后者主要由抗原/有絲分裂原激活的T細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素。TNF-α/β為同源三聚體分子，主要生物學(xué)作用如下：(1)對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞有生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞毒作用;(2)激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，增強(qiáng)吞噬殺傷功能，間接發(fā)揮抗感染、抗腫瘤作用;(3)增強(qiáng)T、B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增生反應(yīng)，促進(jìn)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，增強(qiáng)Tc細(xì)胞殺傷活性;(4)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子和分泌IL-1、IL-6、IL-8、CSF等細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生;(5)直接作用或刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1間接作用下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱;(6)引起代謝紊亂，重者出現(xiàn)惡病質(zhì)。
TNF-α主要由激活的單核巨噬細(xì)胞分泌，此外淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等亦可產(chǎn)生。它是一種強(qiáng)有力的促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)OB/基質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、牙周韌帶細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等表達(dá)RANKL，導(dǎo)致OC活化。其受體有兩型：TNFRI和TNFRII。TNFRI是RANKL誘導(dǎo)OC生成的主要促進(jìn)劑;完整的TNFRI是RANK介導(dǎo)的OC生成作用的最大化所必需， TNFRII則有抑制作用。在TNF-α濃度很高時(shí)，可不依賴于基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞，促進(jìn)OC分化并發(fā)揮骨吸收作用。TNF-α能直接刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞CD11b+/Gr-1-/lo/c-Fms-向CD11b+/Gr-1-/lo/c-Fms+轉(zhuǎn)化，同時(shí)刺激OB/基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生M-CSF，促進(jìn)Fms+的前體細(xì)胞增殖。另一方面， TNF-α誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生M-CSF上調(diào)破骨細(xì)胞前體的RANK表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收。此外， TNF-α直接增強(qiáng)OC生成的作用也與促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的RANKL-RANK信號(hào)通路的主要的調(diào)節(jié)劑c-Fos和NFATc1表達(dá)有關(guān)。并且RANKL還能誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)，所以， TNF-α還可作為OC生成的一個(gè)自分泌因子與RANKL協(xié)同作用。
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