談肝細胞生長因子與肝損傷關系研究進展

談肝細胞生長因子與肝損傷關系研究進展

摘要：肝臟有再生能力，在肝損傷尤其是肝部分切除后剩余肝組織細胞代償性增生過程中，肝細胞增殖刺激因子、增殖抑制因子及各種輔助因子對肝細胞的再生起重要調節作用，其中肝細胞生長因子（HGF）備受關注.HGF最初從重型肝炎患者血清中分離提純，在體外具有促進原代肝細胞DNA合成的作用［1］，以后亦從大鼠血清、血小板及部分肝切除患者血清中檢出.HGF不僅具有促進肝細胞再生的作用，且與實驗性肝損傷關系密切，本文就HGF與肝損傷關系的研究現狀作一綜述.
1 HGF在肝損傷中的意義
肝細胞受損時HGF的合成與分泌增強，血液中的HGF值升高，可將HGF作為肝損傷指標之一［2］.肝病患者血清中HGF值較正常人高，其值與凝血酶原活動度、白蛋白及膽堿脂酶值呈負相關，而與血清膽紅素含量呈正相關［1］.張遷等［3］用ELISA法觀察了19例慢性重型肝炎患者血清中HGF值的動態變化情況，并比較了生存患者和死亡患者HGF值的變化，結果表明慢性重型肝炎患者血清中HGF值的變化與血清總膽紅素（TBIL）含量變化呈正相關，生存患者血清中HGF值在達到一個峰值后隨血清TBIL值的降低而降低，而死亡患者血清中HGF值則進行性升高，在死亡前達到最高值，HGF值自始至終均明顯高于生存患者.提示HGF值的變化不僅與血清TBIL值呈正相關，而且亦可作為判斷病情及估計預后的參考指標，即肝細胞損傷越重其血清HGF值越高，預后越差.曾用組織細胞培養技術及同位素標記法檢測了71例各型肝炎患者血清中HGF的含量，結果見重型肝炎組患者血清HGF值最高，慢性遷延型肝炎組最低，并發現重型肝炎恢復期患者血清HGF值明顯低于急性期［4］.因此，血清HGF含量的檢測可能對慢性肝功能衰竭與急性、亞急性重型肝炎的鑒別有意義.Kaiob等［5］用ELISA法測定了148例肝細胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清中HGF的含量，并觀察了血清HGF值與ALT、AST、白蛋白、TBIL、凝血時間、腫瘤大小及病理分級的相關性，結果表明肝細胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清HGF值均明顯高于正常對照組，且HGF值的變化僅與凝血時間有相關性，而與腫瘤大小及病理分級等則無關.HGF前身為單鏈HGF原，肝損傷時HGF原被絲氨酸蛋白酶激活產生HGF，在重型肝炎肝細胞廣泛壞死時這一轉換作用增強.實驗動物的枯否氏細胞、Ito細胞及肝竇內皮細胞等均可產生HGF，多種組織細胞因子、生長因子及霍亂毒素等可作用于相應細胞產生HGF.
2 HGF對實驗性肝損傷的保護作用
動物實驗結果表明，HGF不僅可促進肝細胞DNA合成及肝細胞增殖，還可提高肝細胞抗肝毒劑損傷能力，對肝細胞的損傷具有保護作用［5］.近年來研究結果表明，HGF具有抗肝細胞凋亡及抗肝纖維化的效應［6］.動物實驗性肝損傷模型常用四氯化碳來制作，即四氯化碳通過肝細胞線粒體或微粒體P?450酶系統，經代謝產生自由基Cl和Cl2.賈俊清等［7］觀察了不同劑量的HGF對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的影響，結果表明不同劑量的HGF對小鼠急性肝損傷具有明顯的保護作用，并呈明顯的量效關系.何勇等［8］在離體細胞水平上觀察了HGF對四氯化碳染毒肝細胞的保護作用，結果表明HGF不僅可提高染毒細胞的存活率，還可降低受損細胞ALT活性，減少鉀離子漏出.HGF基因可在肝細胞中表達并具有促細胞分裂活性，且轉染HGF后的肝細胞可通過抗脂質氧化提高肝細胞膜的完整性，對抗四氯化碳的溶膜作用.有學者對SD大鼠行外源性肝部分切除術制作肝損傷模型，術后10d經腹腔注射HGF，觀察不同劑量HGF對肝細胞再生、肝功能及肝儲備能力的影響，結果表明HGF可明顯改善肝功能和肝儲備能力，促進肝細胞再生［9］.動物實驗結果表明，HGF可明顯改善肝纖維化模型大鼠肝功能，降低細胞外基質水平和肝纖維化程度，而抗肝纖維化作用可能是通過抑制星狀細胞的活化而實現的［10］.部分肝切除或急性肝損傷后體內HGF水平均顯著升高，此過程與外源性HGF對肝細胞的保護作用是否具有同樣作用機制，有待于進一步探討.
3 HGF與c?met受體
HGF受體于1991年被識別，是c?met原癌基因編碼產物，即HGF受體是原癌基因c?met［11］.c?met受體由2個以二硫鍵相連的亞單位和1個激酶區組成，α鏈位于細胞外，分子質量為50ku，β鏈是1個跨膜的亞單位，分為細胞外區跨膜區和細胞內部分，分子質量為145ku.HGF與受體結合后與胞內多種含SH2結構的傳導物發生反應，傳導物包括PI3K，PLCr，SHC，GRB?2?Sos復合物等.這些中間底物被激活后可極大地擴大HGF的生物學活性，如促進細胞增殖、細胞運動及表型變化等.c?met胞漿內含有多功能酪氨酸磷酸化位點（Tyr1349，Tyr1356，Tyr1234，Tyr1235)，它們正向調節受體的激酶活性，是HGF受體激酶活性的關鍵部位，對信號傳導起著重要的作用，而Ser985則負向調節受體的激酶活性［11］.HGF信號的傳導作用可促進細胞分裂及分化，提高細胞分離作用，并通過降低連接部位的交流和粘合性來增加能動性.GRB?2?Sos復合物可與Tyr1356位點結合，促進細胞生長，PI3K，PLCr等可與Tyr1349和Tyr1356位點結合，促進細胞運動.c?met受體中Ser985是PLCr磷酸化的主要部位，可抑制細胞對HGF的應答.肝素和細胞外基質成分可調節HGF與其受體的結合，增強HGF對肝細胞的促有絲分裂活性，進而促進肝細胞增殖［12］.
4 HGF對肝功能的影響
據報道，HGF對肝部分切除或肝損傷性疾病患者的肝功能具有明顯的改善作用.朱洪等［13］發現大劑量HGF可明顯降低患者血清ALT，AST值，且與對照組相比HGF組患者血清總蛋白和白蛋白含量恢復較快，提示HGF可促進肝臟的蛋白質合成及肝細胞再生.宮德正等［14］觀察了重組人肝細胞生長因子（r?hHGF）對小鼠實驗性肝損傷的保護作用，結果發現r?hHGF可明顯降低四氯化碳致肝損傷小鼠血清ALT，AST值升高的幅度，減輕肝細胞受損程度，促進肝細胞再生.HGF改善肝功能的作用機制主要有如下幾點：1）HGF可促進肝細胞的有絲分裂及增殖，使受損肝組織迅速修復［15］；2）HGF對肝細胞膜的保護作用，可能是通過抑制TNF?α的釋放，抗脂質過氧化，提高自由基清除能力等一系列過程來穩定細胞膜和線粒體膜［16］；3）HGF通過促進肝細胞DNA的合成，進而促進殘留肝細胞的增殖，其機制可能是該因子與肝細胞表面的c?met受體結合，將信息傳入細胞內，加速肝細胞DNA合成，促進肝細胞再生［13］.此外，亦有學者提出HGF可改善肝功能與HGF具有調節機體免疫功能有關［17］. 5 HGF

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