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心肌損傷生化標志物的研究進展
心肌損傷生化標志物的研究進展發(fā)布時間： 2003-8-23 作者：楊振華
選擇能早期診斷缺血性心肌損傷的生化標志物是檢驗醫(yī)學的一項重要工作，這是因為不少研究都指出溶栓治療的療效和進行治療時間的早晚密切相關(guān)。Rawles［1］曾估計每延遲治療1 h有可能增加30 d死亡率21‰。但另一方面溶栓治療有一定危險性，可引起腦出血等嚴重合并癥，只憑經(jīng)驗或臨床征狀就冒然進行溶栓治療顯然也是不恰當?shù)摹Ｃ绹呐K學會在其提出的"急性心肌梗死（AMI）患者治療導則"［2］中認為只有當急性心肌梗死患者心電圖出現(xiàn)ST段上升時，才考慮給以溶栓治療，這種提法似乎保守一些，有可能漏掉一些征狀不典型但卻應該進行溶栓治療的患者。所以如果檢驗工作者能夠找出一些更有效的心肌損傷早期生化標志物，無疑會給臨床以莫大的幫助。
在以往尋找心肌損傷生化標志物的工作中，往往集中在尋找由于心肌壞死后，釋放出來的心臟特異的酶或蛋白質(zhì)。心肌胞質(zhì)中的小分子蛋白比結(jié)構(gòu)蛋白更容易進入血循環(huán)。現(xiàn)已證實肌紅蛋白（相對分子質(zhì)量17 000）以及CK-MB亞型,即MB1/MB2比值是目前公認的2個早期生化標志物。但是壞死病變不是患病后立刻出現(xiàn)的，在壞死出現(xiàn)前先經(jīng)過一個可逆的缺氧階段。所以如果只注意檢查壞死損傷所釋放的物質(zhì)，很難在發(fā)病后短時間內(nèi)查出心肌損傷病變。
近年來對于急性缺血性心臟病的病理生理有了更多的了解，不僅認識到穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生和動脈壁的粥樣斑塊形成有關(guān)，還認識到斑塊破裂是病變發(fā)展的基本因素。Fuster等［3］認為，冠狀動脈心臟病的發(fā)展有2個階段，第一階段是動脈粥樣斑塊的形成，此斑塊表面有一完整的纖維帽，上面覆蓋一層內(nèi)皮細胞，此時患者往往無征狀或在勞動缺氧時出現(xiàn)心絞痛。第二階段則是由于斑塊破裂引起一系列病變：如內(nèi)皮細胞功能下降；脂質(zhì)進入血管壁；出現(xiàn)炎癥病變，單核細胞轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細胞；低密度脂蛋白被氧化形成氧化低密度脂蛋白；產(chǎn)生生長因子，反過來損傷內(nèi)皮細胞，釋放多種血栓形成因子，如：vW因子、V因子等。所有這些因素，再加上血小板活化，極可能形成冠狀動脈血栓。血栓的形成是多種作用如血液流體力學、血管壁各種因子成份、血小板活化、血凝和纖溶系統(tǒng)等相互影響、平衡的結(jié)果。
一旦血栓形成，冠狀動脈血流受限可能引起心肌缺血，出現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛，病情進一步發(fā)展或者直接出現(xiàn)急性心肌梗死。一般認為Q波心梗往往與冠狀動脈完全阻塞有關(guān)，無Q波心肌梗死的冠狀動脈常出現(xiàn)血管不完全栓塞。
根據(jù)上述理論，Wu等［4］提出一些可能成為冠狀動脈心臟病早期病變的標志物。見表1。表1中大部分標志物都出現(xiàn)在目前公認的心肌壞死標志物之前。表中標志物有一部分可能成為冠心病的早期診斷指標。但缺點也是明顯的，因為它們大多數(shù)只表示存在炎癥或血栓等病理變化，并不意味一定存在心肌壞死。同時這些指標很難鑒別診斷不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死。但無論如何這些指標變化對于冠心病的治療是很有價值的，臨床醫(yī)師可以針對患者的這些病變，采取及時的對癥治療，防止病變的進一步發(fā)展。下面對表1列舉的標志物作一介紹。
表1可能成為心肌損傷的早期標志物
標志物 病理生理和/ 或生化作用 相對分子質(zhì)量 臨床用途
C反應蛋白（CRP） 急性相蛋白 115 000- 140 000 感染標志物
血栓前體 蛋白（TpP） 促使形成不溶性纖維蛋白的蛋白質(zhì) >300 000 早期檢查栓塞形成
P-選擇素 活化血小板 140 000 檢查血小板聚集
糖原磷酸 化酶BB 缺血引起糖原 分解 188 000 缺血早期標志物
脂肪酸結(jié)合蛋白 攜帶脂肪酸的 蛋白 15 000 排除AMI
α-肌動蛋白 和肌肉收縮 有關(guān) 43 000 心肌損傷
腦型鈉尿激素 鈉利尿激素 4 000， 10 000 左心功能衰竭 敏感指標
一、感染標志物
一些作者認為，感染在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。在動脈粥樣斑塊組織中能見到單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞的浸潤，在不穩(wěn)定心絞痛患者的斑塊中此種病變比穩(wěn)定性心絞痛更為明顯，在斑塊破裂處特別在肩角區(qū)吞噬細胞更多。吞噬細胞能產(chǎn)生金屬蛋白酶，分解粥樣斑 塊纖維帽中的成份，使纖維蓋變薄變?nèi)�，易引起斑塊的破裂。檢查血清中的感染指標如急性反應相蛋白有助于早期查出冠狀動脈疾病（CAD）的病變發(fā)展，有助于臨床醫(yī)生采取相應的治療措施。目前測定較多的有C反應蛋白（CRP）［5］，多用免疫比濁法，其參考值為68～8 200 μg/L，發(fā)現(xiàn)AMI患者血清中CRP升高，其升高程度和梗死面積大小相關(guān)［5］。不穩(wěn)定性心絞痛患者的陽性率高低和患者并發(fā)癥和猝死率相關(guān)［6］。除CRP急性反應相蛋白外，還有纖維蛋白原在AMI也升高，最近甚至有人將纖維蛋白原看成如同膽固醇一樣的冠心病危險因子。感染標志物的最大缺點是特異性較差,它們的升高還見于其它感染,損傷和腫瘤等多種病變。
二、血栓形成標志物
1．血栓前體蛋白（TpP）：AMI的主要病理變化是血栓形成，如果在CAD患者血中查出形成栓塞的各種因子活動度增高，無疑有助于CAD的診斷和治療。反之如果沒有任何變化能說明患者存在著活躍的血栓病變，則幾乎可以排除AMI的診斷。血栓前體蛋白（TpP）是血凝過程中一個重要產(chǎn)物，血栓形成時不可避免會升高。初步對21例發(fā)病6 h內(nèi)的AMI患者進行測定［7］，TpP都出現(xiàn)升高，而不少例CK-MB還在正常范圍。用肝素治療后TpP明顯下降，停止治療后TpP又升高。TpP測定的缺點是特異性較差,除AMI外還見于其它栓塞疾病如深部靜脈栓塞、肺梗死和腦血管意外等。
2．p-選擇素（P-selectin）：血小板聚集在血栓形成中起重要作用，在激動劑如二磷酸腺苷、凝血酶或花生四烯酸等作用下，促使血小板附著在血管壁，隨后通過血小板膜糖元Ⅱb/Ⅲa受體和纖維蛋白元結(jié)合，促使血小板相互聚集。在這一過程中有一種物質(zhì)即GMP-140或者P-選擇素，它來自血小板的α顆粒和內(nèi)皮細胞中的W-P體。其作用為活化血小板和白細胞粘附，促進血栓的固化。因此選擇素被分泌入血可看成血小板被活化，是存在血栓病變的一個較好指標。
目前有關(guān)選擇素診斷AMI文章不多。有作者報道［8］，不穩(wěn)定性心絞痛患者在發(fā)病1 h后，血中就有選擇素升高。而穩(wěn)定性心絞痛變化不大。測定選擇素的臨床價值在于可了解患者血小板在疾病病理過程中的作用，特別在考慮是否選用抗血小板藥物治療時以及判斷這些治療的療效時。P-選擇素的測定價值更大。
三、心肌缺血指標
冠狀動脈血栓形成將引起相應組織的缺氧和損傷。在開始階段此損傷是可逆的，如出現(xiàn)再灌注，損傷組織可以恢復正常，但如無再灌注，組織產(chǎn)生不可逆損傷，大分子的酶和蛋白質(zhì)釋放入血。這可逆階段長短隨個體而異，一般認為在出現(xiàn)癥狀后1～3 h。所以如能早期查出缺血指標，無疑將給臨床以很大的幫助。
四、 糖原磷酸化酶BB（GP-BB）
GP是一個二聚體酶，有3種同工酶：GP-BB在心和腦；GP-MM在骨骼��；GP-LL在肝。現(xiàn)在已有只測定GP-BB的免疫學試劑盒。
從初步結(jié)果看，GP-BB早期診斷的優(yōu)點很明顯。一組48例不穩(wěn)定心絞痛患者有ST段和/或T波變化的18例中［9］，GP-BB、肌紅蛋白、cTnT和CK-MB陽性率分別為88%、11%、17%和28%。另一篇文章［10］對22例AMI患者，檢查發(fā)病2～4 h各項檢查的陽性率。也是GP-BB最高，達到83%、肌紅蛋白，總CK和CK-MB小于此值，分別為58%、25%和67%。
GB-BB的早期變化，顯然很難用壞死來解釋，因其相對分子質(zhì)量很大，為188 000，遠遠大于肌鈣蛋白和CK-MB。用心肌缺氧來說明可能更為合理。心肌缺氧時抑制線粒體中ATP的生成，從而引起一系列代償反應，其中之一就是GP分解糖元，生成葡萄糖進行無氧糖酵解。正常時GP-BB和糖原形成復合物附著于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，缺氧時GP從b型轉(zhuǎn)化為a型同時生成葡萄糖-1-磷酸。GP和糖原分離后，進入細胞漿。當細胞膜因缺氧增高滲透性時，GP-BB極易進入血中，這是因為心肌和血中GP濃度相差很大，所以GP-BB不僅血中濃度升高較早，靈敏度也較高。
五、脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）
是一組至少由6種不同相對分子質(zhì)量組成的蛋白質(zhì)（14 000～15 000）。存在不同臟器中，心臟中的FABP和肝、小腸中的有明顯區(qū)別。它是長鏈脂肪酸的載體，在脂酸酸代謝中起作用，而心臟中的脂肪酸在能量代謝中起重要作用，心肌缺氧時FABP在血中升高，特別由于其分子量小和心肌中含量很高（0.46 mg/g濕重）AMI早期就可查到其升高。有學者［11］在10例AMI患者中發(fā)現(xiàn)所有早期標本（發(fā)病1.5～4 h）FABP都升高而CK-MB仍在正常范圍。另一研究［12］也發(fā)現(xiàn)在發(fā)病早期階段（0～3 h）FABP和CK-MB的臨床靈敏度分別為91.4%和20%,FABP顯著高于CK-MB。
六、壞死標志物
在拙作"生化標志物在缺血性心臟病診斷中的臨床價值"一文中對壞死標志物已有了較詳細的介紹，特別是肌鈣蛋白T和I，此不再敘述。最近人們對α-肌動蛋白給予一定的注意。 α-肌動蛋白是細絲的結(jié)構(gòu)蛋白，相對分子質(zhì)量43 000。其特點為含量很高，占細胞蛋白庫的20％，高出肌鈣蛋白和肌球蛋白7倍。所以如果能建立特異性和靈敏度很高的方法。有希望能查出微小的心肌損傷。初步的應用顯示有一定的前景，在29例不穩(wěn)定心絞痛患者中有 19例血中α-肌動蛋白升高。 70例AMI患者［13］陽性率為95%。但可惜同時未查肌鈣蛋白和 CK-MB，無法確切判斷其實用價值。
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