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瘦素與臨床疾病的病理生理關系
作者：郭傳運 張清洲 張清華【關鍵詞】 瘦素
1994年，美國洛克菲大學的Friendman領導的實驗室成員Zhang等［1］利用位點克隆技術成功克隆鼠的肥胖基因及人類的同源序列，并闡明了肥胖基因（ob基因）的蛋白產(chǎn)物――瘦素（Leptin，LEP）。隨著研究的深入，對其結構、生理功能及與疾病的關系有了一定的了解，現(xiàn)綜述如下。
1 瘦素
1.1 瘦素的結構 人類ob基因位于第7號染色體的q31.1，長20kb，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，編碼4.5kb mRNA。瘦素主要由白色脂肪產(chǎn)生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盤及胎兒的心臟、骨、軟骨組織也可分泌，其基因具有高度保守性。瘦素的前體是一種含有167個氨基酸殘基的單鏈蛋白，N端有一個21個氨基酸殘基形成的信號肽，這種單鏈蛋白分泌入血后，N端的信號肽在循環(huán)血液中被切掉而成為瘦素，因此瘦素的分子結構包含有146個氨基酸殘基，其相對分子質(zhì)量為16×103。進入血液循環(huán)后以游離或與瘦素蛋白結合的形式存在，游離瘦素是它的活性形式，主要經(jīng)由腎臟清除。
1.2 瘦素受體 瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結合才能發(fā)揮其生物學作用。瘦素受體（OB-R）是一單跨膜的細胞表面受體［2］，人類的OB－R基因位于1p31，由20個外顯子和19個內(nèi)含子組成。OB－R屬于Ⅰ類細胞因子受體家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五種不同的亞型，即OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc、OB―Rd、OB－Rf，其中OB－Rb為長型受體（OB－RL），主要在下丘腦的弓形核、腹內(nèi)側核、背內(nèi)側核、視旁核等區(qū)域表達，其余4種亞型為短型受體，在多個外周器官中選擇性表達，因而OB－Rb被認為是主要的功能性受體［3］。瘦素進入血液循環(huán)后，游離或與特異性運輸?shù)鞍捉Y合，通過雙向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信號轉導和轉錄激活蛋白（STAT）途徑進行信號轉導［4］。
1.3 瘦素抵抗 瘦素抵抗（LR）是指機體組織對瘦素的調(diào)節(jié)作用不敏感或無反應。大多數(shù)肥胖患者存在高瘦素血癥和LR，只有約5%肥胖者瘦素水平低［5］。人類的LEP抵抗現(xiàn)象不能用LEP受體基因異常來解釋，LR機制可能有以下幾個因素［6］：（1）通過血―腦脊液屏障轉運的飽和現(xiàn)象；（2）血漿中存在OB－R類似結構物質(zhì)。競爭性抑制OB－R與瘦素結合；（3）靶器官受損；（4）OB－R信號傳遞途徑缺陷。
1.4 瘦素的生理功能 瘦素是一種多靶器官、功能廣泛的蛋白激素，近期研究發(fā)現(xiàn)，在豬的下丘腦、垂體、子宮體、卵巢、肝、腎、胰、腎上腺、心、小腸、骨髓、肌肉及脂肪組織等均有OB－R mRNA表達，提示瘦素在體內(nèi)可能參與多種代謝調(diào)節(jié)［7］。并通過中樞與外周雙重作用實現(xiàn)對機體的功能調(diào)節(jié)［8］。瘦素的中樞作用通過與下丘腦OB－R結合，影響神經(jīng)肽Y等多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，引起一系列對肥胖做出的生理反應，即攝食減少、耗能增加、體質(zhì)量減輕及交感神經(jīng)功能加強，進而引起去甲腎上腺素釋放增加，激動脂肪細胞膜上的β3腎上腺素能受體，使大量貯存能量轉變成熱能釋出，達到耗能降脂的目的。由于OB－R的廣泛分布使人們推測其可能有外周生理作用，可能是通過外周OB－R影響胰島素釋放，葡萄糖吸收和糖代謝等。同時發(fā)現(xiàn)瘦素與骨代謝、生殖和發(fā)育、免疫反應及循環(huán)系統(tǒng)的改變也有關。
1.5 瘦素代謝的影響因素 瘦素水平受多種因素影響，分泌具有晝夜節(jié)律性，波峰時間在20∶00~3∶00；波谷時間在8∶00~17∶40間，并呈脈沖式分泌。影響因素主要有以下幾個方面。（1）胰島素：人類胰島素對瘦素作用是長期的緩慢的促進分泌作用；（2）性激素：女性瘦素高于男性，其性別差異是由占優(yōu)勢的性別類固醇環(huán)境而不是遺傳上的性別決定；（3）脂肪分布：瘦素水平主要與身體體脂分布相關，主要與體質(zhì)量指數(shù)尤其是體脂百分含量呈正相關［9］。另外Saladin研究發(fā)現(xiàn)，短時間內(nèi)過量攝食（12h內(nèi)502.416J/kg）可使血清Leptin濃度在無體質(zhì)量增加的情況下增高40%［10］。
2 瘦素與疾病
2.1 瘦素與冠心病 研究認為瘦素濃度可能是冠心病發(fā)病的重要危險因素［11］。而高瘦素血癥和高膽固醇血癥仍然是心肌梗死的獨立危險因素［12］。瘦素致冠心病發(fā)生的機制：（1）增加交感神經(jīng)興奮性。瘦素水平升高可提高交感神經(jīng)活性。進而發(fā)揮血管張力調(diào)節(jié)作用，增加心肌興奮性，促進腎小管鈉的重吸收和血管平滑肌生長，促進動脈粥樣硬化發(fā)生。而動物實驗已證實瘦素對偏瘦的SD大鼠棕色脂肪組織交感神經(jīng)活性可產(chǎn)生直接效應［13］。（2）引起內(nèi)皮功能紊亂。血管內(nèi)皮上存在瘦素短型受體，當OB－R結構功能正常時，瘦素可以劑量正相關性的提高NO濃度［14］。故而推測可能是由于OB－R結構或功能發(fā)生的變異，導致冠心病。同時高濃度瘦素促進大量一氧化氮生成，具有細胞毒性作用，也可導致內(nèi)皮功能障礙、冠心病的發(fā)生［15］。（3）引起內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成。Park等［16］研究認為，瘦素可通過促進血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂以及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白組織抑制劑表達來調(diào)節(jié)血管基質(zhì)的重組，參與動脈粥樣硬化形成。瘦素還可以特異地通過其受體作用于血管內(nèi)皮以及成纖維細胞，促進血管增生及膠原纖維合成［17］。（4）誘導氧化應激。細胞實驗表明，瘦素可激活血管內(nèi)皮細胞的蛋白激酶A，使脂肪酸氧化增加，劑量依賴性地增加氧自由基生成，增加單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）轉錄，導致炎性損傷［18］。（5）增加泡沫細胞形成。細胞實驗表明，瘦素可于巨噬細胞表面的長型受體結合，通過增強磷酸肌醇-3激酶活性和刺激JAK2、STAT3酪氨酸磷酸化，增強其激素敏感性脂肪酶活性，膽固醇降解減少，促進泡沫細胞產(chǎn)生，導致動脈粥樣硬化形成。（6）促進血栓形成。血小板表面可表達瘦素長型受體，瘦素與其結合后，使酪氨酸殘基磷酸化，進而增強二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集，且呈濃度依賴性。提示高瘦素血癥是肥胖患者血栓形成的危險因素［19］。此外瘦素可增加纖溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的濃度，促進血栓形成［20］。
2.2 瘦素與高血壓 一項在日本年輕男性中做的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清瘦素質(zhì)量濃度顯著高于血壓正常者，改變血漿瘦素水平可能對調(diào)節(jié)年輕男性的血壓水平具重要作用［21］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，缺乏瘦素的肥胖小鼠動脈壓顯著下降［22］。瘦素介導高血壓的發(fā)病機制：（1）興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）。目前認為SNS和脂肪組織之間存在一個反饋環(huán)路，瘦素就是正反饋環(huán)節(jié)上的信號之一。瘦素激活交感神經(jīng)活性的作用部位在下丘腦的腹側正中核。研究發(fā)現(xiàn)，長時間地暴露于高濃度的瘦素環(huán)境中可能會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，并且提高腎臟的水鈉排泄，從而產(chǎn)生與這些變化相關的血壓等心血管系統(tǒng)的反應［23］。提示瘦素可能通過中樞和外周兩條途徑來影響血壓。（2）一氧化氮（NO）。實驗證明，血中
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