瘦素與臨床疾病的病理生理關系

瘦素與臨床疾病的病理生理關系

作者：郭傳運　張清洲　張清華

【關鍵詞】 瘦素
　　1994年，美國洛克菲大學的Friendman領導的實驗室成員Zhang等［1］利用位點克隆技術成功克隆鼠的肥胖基因及人類的同源序列，并闡明了肥胖基因（ob基因）的蛋白產物――瘦素（Leptin，LEP）。隨著研究的深入，對其結構、生理功能及與疾病的關系有了一定的了解，現綜述如下。
　　1 瘦素
　　1.1 瘦素的結構 人類ob基因位于第7號染色體的q31.1，長20kb，由3個外顯子和2個內含子組成，編碼4.5kb mRNA。瘦素主要由白色脂肪產生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盤及胎兒的心臟、骨、軟骨組織也可分泌，其基因具有高度保守性。瘦素的前體是一種含有167個氨基酸殘基的單鏈蛋白，N端有一個21個氨基酸殘基形成的信號肽，這種單鏈蛋白分泌入血后，N端的信號肽在循環血液中被切掉而成為瘦素，因此瘦素的分子結構包含有146個氨基酸殘基，其相對分子質量為16×103。進入血液循環后以游離或與瘦素蛋白結合的形式存在，游離瘦素是它的活性形式，主要經由腎臟清除。
　　1.2 瘦素受體 瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結合才能發揮其生物學作用。瘦素受體（OB-R）是一單跨膜的細胞表面受體［2］，人類的OB－R基因位于1p31，由20個外顯子和19個內含子組成。OB－R屬于Ⅰ類細胞因子受體家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五種不同的亞型，即OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc、OB―Rd、OB－Rf，其中OB－Rb為長型受體（OB－RL），主要在下丘腦的弓形核、腹內側核、背內側核、視旁核等區域表達，其余4種亞型為短型受體，在多個外周器官中選擇性表達，因而OB－Rb被認為是主要的功能性受體［3］。瘦素進入血液循環后，游離或與特異性運輸蛋白結合，通過雙向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信號轉導和轉錄激活蛋白（STAT）途徑進行信號轉導［4］。
　　1.3 瘦素抵抗 瘦素抵抗（LR）是指機體組織對瘦素的調節作用不敏感或無反應。大多數肥胖患者存在高瘦素血癥和LR，只有約5%肥胖者瘦素水平低［5］。人類的LEP抵抗現象不能用LEP受體基因異常來解釋，LR機制可能有以下幾個因素［6］：（1）通過血―腦脊液屏障轉運的飽和現象；（2）血漿中存在OB－R類似結構物質。競爭性抑制OB－R與瘦素結合；（3）靶器官受損；（4）OB－R信號傳遞途徑缺陷。
　　1.4 瘦素的生理功能 瘦素是一種多靶器官、功能廣泛的蛋白激素，近期研究發現，在豬的下丘腦、垂體、子宮體、卵巢、肝、腎、胰、腎上腺、心、小腸、骨髓、肌肉及脂肪組織等均有OB－R mRNA表達，提示瘦素在體內可能參與多種代謝調節［7］。并通過中樞與外周雙重作用實現對機體的功能調節［8］。瘦素的中樞作用通過與下丘腦OB－R結合，影響神經肽Y等多種神經內分泌激素的分泌，引起一系列對肥胖做出的生理反應，即攝食減少、耗能增加、體質量減輕及交感神經功能加強，進而引起去甲腎上腺素釋放增加，激動脂肪細胞膜上的β3腎上腺素能受體，使大量貯存能量轉變成熱能釋出，達到耗能降脂的目的。由于OB－R的廣泛分布使人們推測其可能有外周生理作用，可能是通過外周OB－R影響胰島素釋放，葡萄糖吸收和糖代謝等。同時發現瘦素與骨代謝、生殖和發育、免疫反應及循環系統的改變也有關。
　　1.5 瘦素代謝的影響因素 瘦素水平受多種因素影響，分泌具有晝夜節律性，波峰時間在20∶00~3∶00；波谷時間在8∶00~17∶40間，并呈脈沖式分泌。影響因素主要有以下幾個方面。（1）胰島素：人類胰島素對瘦素作用是長期的緩慢的促進分泌作用；（2）性激素：女性瘦素高于男性，其性別差異是由占優勢的性別類固醇環境而不是遺傳上的性別決定；（3）脂肪分布：瘦素水平主要與身體體脂分布相關，主要與體質量指數尤其是體脂百分含量呈正相關［9］。另外Saladin研究發現，短時間內過量攝食（12h內502.416J/kg）可使血清Leptin濃度在無體質量增加的情況下增高40%［10］。
　　2 瘦素與疾病
　　2.1 瘦素與冠心病 研究認為瘦素濃度可能是冠心病發病的重要危險因素［11］。而高瘦素血癥和高膽固醇血癥仍然是心肌梗死的獨立危險因素［12］。瘦素致冠心病發生的機制：（1）增加交感神經興奮性。瘦素水平升高可提高交感神經活性。進而發揮血管張力調節作用，增加心肌興奮性，促進腎小管鈉的重吸收和血管平滑肌生長，促進動脈粥樣硬化發生。而動物實驗已證實瘦素對偏瘦的SD大鼠棕色脂肪組織交感神經活性可產生直接效應［13］。（2）引起內皮功能紊亂。血管內皮上存在瘦素短型受體，當OB－R結構功能正常時，瘦素可以劑量正相關性的提高NO濃度［14］。故而推測可能是由于OB－R結構或功能發生的變異，導致冠心病。同時高濃度瘦素促進大量一氧化氮生成，具有細胞毒性作用，也可導致內皮功能障礙、冠心病的發生［15］。（3）引起內皮細胞增殖和新生血管形成。Park等［16］研究認為，瘦素可通過促進血管內皮細胞的有絲分裂以及上調基質金屬蛋白酶和金屬蛋白組織抑制劑表達來調節血管基質的重組，參與動脈粥樣硬化形成。瘦素還可以特異地通過其受體作用于血管內皮以及成纖維細胞，促進血管增生及膠原纖維合成［17］。（4）誘導氧化應激。細胞實驗表明，瘦素可激活血管內皮細胞的蛋白激酶A，使脂肪酸氧化增加，劑量依賴性地增加氧自由基生成，增加單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）轉錄，導致炎性損傷［18］。（5）增加泡沫細胞形成。細胞實驗表明，瘦素可于巨噬細胞表面的長型受體結合，通過增強磷酸肌醇-3激酶活性和刺激JAK2、STAT3酪氨酸磷酸化，增強其激素敏感性脂肪酶活性，膽固醇降解減少，促進泡沫細胞產生，導致動脈粥樣硬化形成。（6）促進血栓形成。血小板表面可表達瘦素長型受體，瘦素與其結合后，使酪氨酸殘基磷酸化，進而增強二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集，且呈濃度依賴性。提示高瘦素血癥是肥胖患者血栓形成的危險因素［19］。此外瘦素可增加纖溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的濃度，促進血栓形成［20］。
　　2.2 瘦素與高血壓 一項在日本年輕男性中做的橫斷面調查發現，高血壓患者血清瘦素質量濃度顯著高于血壓正常者，改變血漿瘦素水平可能對調節年輕男性的血壓水平具重要作用［21］。動物實驗發現，缺乏瘦素的肥胖小鼠動脈壓顯著下降［22］。瘦素介導高血壓的發病機制：（1）興奮交感神經系統（SNS）。目前認為SNS和脂肪組織之間存在一個反饋環路，瘦素就是正反饋環節上的信號之一。瘦素激活交感神經活性的作用部位在下丘腦的腹側正中核。研究發現，長時間地暴露于高濃度的瘦素環境中可能會激活交感神經系統，并且提高腎臟的水鈉排泄，從而產生與這些變化相關的血壓等心血管系統的反應［23］。提示瘦素可能通過中樞和外周兩條途徑來影響血壓。（2）一氧化氮（NO）。實驗證明，血中

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