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中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義及現(xiàn)狀淺析
摘要：從中藥復(fù)方的特點(diǎn)和研究現(xiàn)狀入手，對(duì)有效成分明確和不明確的中藥及其復(fù)方制劑在藥動(dòng)學(xué)上的應(yīng)用進(jìn)行了論述和比較，指出了各種研究方法存在的不足;強(qiáng)調(diào)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)中藥復(fù)方學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究，用科學(xué)的闡明中藥復(fù)方的作用過(guò)程和機(jī)理;此舉將對(duì)中實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化，走向國(guó)際產(chǎn)生重要影響。
關(guān)鍵詞：;藥代動(dòng)力學(xué);藥現(xiàn)代化
Abstract: The characteristics and research status of Chinese medicine to start, for the active ingredient clear and unclear application of traditional Chinese medicine and its compound preparation on the pharmacokinetics were discussed and compared, and the lack of presence of various research methods; and stressed the need to further strengthen the study of traditional Chinese medicine and drug kinetics, with the role of the scientific process and to clarify the mechanism of Chinese medicine; the move will achieve modernization and internationalization have an important impact.
Keywords:; pharmacokinetics; modern medicine
1 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義
中藥及其復(fù)方的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是近十多年興起的中藥藥分支，主要是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，用模型來(lái)定量描述藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。它對(duì)中藥藥理學(xué)及中醫(yī)的發(fā)展有著重要的意義。中藥藥動(dòng)力學(xué)研究是闡明中藥作用機(jī)理必不可少的環(huán)節(jié)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和毒理效應(yīng)分析提供依據(jù)。受多種因素的影響，毒性試驗(yàn)觀察到的毒性反映往往不與劑量相關(guān)而與血藥濃度相關(guān)，如果高濃度的藥物劑型不利于藥物吸收，進(jìn)入體內(nèi)的藥量與劑量不成正比，就有可能造成毒性劑量評(píng)估上的偏差。眾所周知，進(jìn)行中藥及其復(fù)方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究會(huì)有不小的困難，因此，更需要廣大的工作者集中力量，找出中藥作用中有代表性，有規(guī)律性的機(jī)理或具有可行性、可操作性的系統(tǒng)研究方，使中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究更科學(xué)、更系統(tǒng)，更能滿足現(xiàn)代臨床治療的要求。
2 中藥復(fù)方的自身特點(diǎn)及中醫(yī)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的認(rèn)識(shí)
中藥復(fù)方是中醫(yī)防治疾病的主要手段。中醫(yī)理論的特色之一就在于強(qiáng)調(diào)“人”的整體觀，發(fā)揮藥物的整體調(diào)節(jié)作用，并用辯證施治的思維方法來(lái)處方用藥�，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已初步證明復(fù)方藥效的發(fā)揮并非是簡(jiǎn)單的單味藥相加或毒性的相減，而是方中藥物之間所發(fā)生的協(xié)同、制藥或改性等作用，使復(fù)方達(dá)到預(yù)期的治療目的。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)復(fù)方的研究中，有相當(dāng)一部分在藥理效應(yīng)及臨床療效的觀察階段，雖然也引用了一些藥理學(xué)手段，但僅表現(xiàn)在對(duì)幾個(gè)特異性指標(biāo)的觀測(cè)上，且重復(fù)研究居多，所研究的中藥復(fù)方組成不穩(wěn)定，藥效重現(xiàn)性差，難以全面而準(zhǔn)確地反映出復(fù)方藥物的作用機(jī)制，這使得國(guó)內(nèi)復(fù)方制劑穩(wěn)定性差，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高，較難與國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)接軌。中藥成分十分復(fù)雜，即使是單味藥物，其所含的有效成分也達(dá)數(shù)種之多;而且在多數(shù)情況下又是以復(fù)方制劑給藥。許多中藥到目前為止其有效成分和作用機(jī)制還不是很清楚，加之中藥中的一些有效成分含量很少，并且還有不少結(jié)構(gòu)相似的類似物。來(lái)源產(chǎn)地不同，不同季節(jié)采收，不同方式加工等特點(diǎn)，使得常規(guī)的化學(xué)分析以及數(shù)據(jù)的解析產(chǎn)生困難，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不易重復(fù)，給藥代動(dòng)力學(xué)的研究帶來(lái)了許多困難。
3 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的現(xiàn)狀
中藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究與西藥相比有很多不同的地方，因此決定了其研究方法也存在一定的差異。一般按有效成分明確的中藥及其制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究和有效成分不明的中藥及其制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)煞N情況來(lái)進(jìn)行評(píng)述。
3.1 有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)現(xiàn)狀
有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法與西藥類似。隨著對(duì)中藥中有效成分的研究方法和檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)和完善，目前許多中藥特別是單味中草藥的有效成分已相當(dāng)明確，據(jù)在九十年代前就已對(duì)120多種中藥的有效成分進(jìn)行過(guò)研究[1]。并已對(duì)相當(dāng)一部分進(jìn)行了體內(nèi)外代謝的研究，且得出了明確的代謝產(chǎn)物，并對(duì)其體外藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了研究。如畢惠嫦[2]研究了丹參酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒體酶中的代謝動(dòng)力學(xué)，指出了參與丹參酮Ⅱ_A體內(nèi)代謝的肝微粒體酶。艾路等[3]對(duì)復(fù)方中藥中烏頭生物堿在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究，采用液相色譜-電噴霧離子阱多級(jí)質(zhì)譜(LC-ESI-MSn)法檢測(cè)出5種烏頭生物堿代謝產(chǎn)物。陳勇[4]等對(duì)葫蘆巴堿在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了推測(cè)，從大鼠尿中檢測(cè)出原藥及其三種代謝產(chǎn)物。
3.2 中藥復(fù)方及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究現(xiàn)狀
到目前為止還有許多中藥及其復(fù)方制劑或因化學(xué)結(jié)構(gòu)不明，或由于是混合物而非單體，無(wú)法用化學(xué)分析方法測(cè)定有效成分含量，因而給其藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究帶來(lái)困難。大部分人用復(fù)方或其制劑中的某一單體來(lái)代替整方的藥物代謝過(guò)程。如李再新[5]等將補(bǔ)陽(yáng)還五湯水提醇沉液給予家兔靜脈注射后，以川芎嗪為指標(biāo)來(lái)測(cè)定其在體內(nèi)的代謝過(guò)程;但此法只能說(shuō)明此單體在體內(nèi)的過(guò)程而不能說(shuō)明全部成分的代謝過(guò)程。中藥制劑化學(xué)成分往往十分復(fù)雜，相當(dāng)于一個(gè)天然的化學(xué)成分組合庫(kù)，用其中的一具或數(shù)個(gè)化學(xué)成分作為檢測(cè)指標(biāo)，得出的藥動(dòng)參數(shù)與藥的實(shí)際藥動(dòng)學(xué)相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效應(yīng)法進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，但此法不夠精確，只能粗略看出體內(nèi)藥物濃度變化的過(guò)程。生物效應(yīng)法認(rèn)為，在一定條件下，體內(nèi)藥量與藥物的效應(yīng)有一定對(duì)應(yīng)關(guān)系，從藥效的變化可以推知不同時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量變化。常用的生物效應(yīng)法有以下幾類：
(1) Smolen。此法是目前我國(guó)醫(yī)藥研究者最為廣泛采用的一種進(jìn)行中藥單味藥及復(fù)方藥藥動(dòng)學(xué)研究的方法。其要義是將量效關(guān)系曲線作為用藥后各時(shí)間作用強(qiáng)度與藥物濃度的換算曲線，從而推算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。盧賀起[6]等以血小板聚集抑制率為藥理效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)家兔進(jìn)行了四物湯的藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明四物湯屬靜脈外給藥一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，開(kāi)放的一室模型，并計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
(2)藥物累積法。其基本原理是將藥物代謝動(dòng)力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測(cè)定原理與用動(dòng)物急性死亡率測(cè)定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來(lái);是用多組動(dòng)物按不同時(shí)間間隔給藥，求出不同時(shí)間體內(nèi)藥物的存留百分率的動(dòng)態(tài)變化，據(jù)此計(jì)算藥物的表觀半衰期;又稱為毒理效應(yīng)法。黃衍民[7]等對(duì)烏頭注射液對(duì)小鼠的毒效動(dòng)力學(xué)研究，得出藥物的消除級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并符合一室模型，其表觀半衰期為59.23min。從而指出目前臨床一日2次給藥間隔時(shí)間太長(zhǎng)，如果每8小時(shí)給藥1次且首次倍量，可能會(huì)進(jìn)一步提高療效降低毒副作用。陳長(zhǎng)勛[8]等應(yīng)用LD50補(bǔ)量法測(cè)定小鼠的附子表觀參數(shù)，結(jié)果認(rèn)為符合二室開(kāi)放模型并得出了主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。利用此種方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的中藥還有陸英煎劑[9]、小活絡(luò)丸[10]、九分散[11]、桑菊飲[12]等。但此法實(shí)際上反映的是藥物的毒性效應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，當(dāng)毒性成分與藥效成分不一時(shí)，所得動(dòng)力學(xué)參數(shù)將難以用作臨床用藥，在致死劑量作用下，機(jī)體已受到損害，可能對(duì)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程產(chǎn)生較大影響，使得所得結(jié)果不能表征生理藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。
(3)藥理效應(yīng)法。該法以給藥后藥效強(qiáng)度的變化為依據(jù)，通過(guò)適當(dāng)劑量的時(shí)間-效應(yīng)曲線，進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算，其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。本法先選擇適當(dāng)?shù)乃幚硇?yīng)作為觀測(cè)指標(biāo)，得出劑量-效應(yīng)曲線、時(shí)間-效應(yīng)曲線和時(shí)間-體存藥量曲線，并據(jù)此得出藥代參數(shù)。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的觀察方法，應(yīng)用本法觀測(cè)大鼠麻黃湯的藥代動(dòng)力學(xué)。通過(guò)量效、時(shí)效和曲線的轉(zhuǎn)換，得體存量-時(shí)間曲線，從曲線分析屬二室模型。另外趙智強(qiáng)[14]等也報(bào)道了天麻鉤藤飲用此法所得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。此法要求復(fù)方及其制劑藥效強(qiáng)且可逆重現(xiàn)、反應(yīng)靈敏、可定量檢測(cè)，因而限制了其應(yīng)用。
(4)微生物法。此法僅適用于具抗病原微生物作用的復(fù)方，通常用瓊脂擴(kuò)散法測(cè)得相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。它具有方法簡(jiǎn)便、操作容易、樣品用量少等優(yōu)點(diǎn)，但機(jī)體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機(jī)制的差異，細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否，可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。王西發(fā)[15]等用此法測(cè)定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，其選取用的是金黃色葡萄球菌為實(shí)驗(yàn)菌株，研究表明鹿蹄草素屬于二室分布模型。
4 小結(jié)及展望
近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在藥動(dòng)學(xué)研究方面進(jìn)行了大量的實(shí)踐，內(nèi)容涉及中藥生物利用度[16]、中藥毒代動(dòng)力學(xué)[17]、中藥透皮吸收藥動(dòng)學(xué)[18]、中藥時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)[19]、中藥證治藥動(dòng)學(xué)[20]、中藥活性成分在腸道的代謝處置[21]、中藥活性成分的體液濃度測(cè)定等。但因?yàn)橹兴幊煞值膹?fù)雜性、有效成分的不確定性、類似物的多樣性，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不易重復(fù)。加之中藥配伍和中結(jié)合后藥物的互相影響等使得中藥藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)展較為困難。今后尚需加強(qiáng)以下幾個(gè)方面：
4.1 建立中藥的指紋圖譜庫(kù)
建立中藥指紋圖譜庫(kù)，并在此基礎(chǔ)上，探討藥物吸收入血后相應(yīng)指紋圖譜峰的變化，以此為目標(biāo)，進(jìn)行藥代研究。
4.2 將中藥的藥代研究與理論研究相結(jié)合
中藥研究是在中醫(yī)理論下對(duì)藥物進(jìn)行的研究�？刹捎�“證治藥動(dòng)學(xué)”的方法進(jìn)行，即研究中藥在不同證候時(shí)的藥動(dòng)學(xué)是否具有不同特征。再者還應(yīng)開(kāi)展中藥配伍后及與西藥同用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)變化研究。
4.3 加強(qiáng)代謝物動(dòng)力學(xué)研究
許多中藥藥效成分是在體內(nèi)產(chǎn)生的，或是代謝而來(lái)，或是在腸道菌群激活下產(chǎn)生的，因此中藥代謝物動(dòng)力學(xué)研究具有重要的意義。應(yīng)進(jìn)行中藥復(fù)方代謝物的種類代謝途徑及代謝場(chǎng)所的研究，以闡明代謝物與方劑藥效的關(guān)系及代謝物的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。
4.4 加強(qiáng)新技術(shù)的應(yīng)用
現(xiàn)代新技術(shù)將在中藥藥代研究中發(fā)揮重大作用。許多新技術(shù)如：超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等，將會(huì)為中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究提供新的技術(shù)平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)：
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