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關于羅格列酮對慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的影響論文
吸煙和感染與慢性阻塞性肺疾病( COPD) 的發生有重要關系。吸煙導致肺部氧化應激，焦油是一種有效的金屬鰲合劑，它和鐵離子反應迅速形成過氧化亞硝酸鹽過氧化物; 這些氧化物質通過不同途徑刺激肺內炎癥反應，激活中性粒細胞和巨噬細胞導致蛋白酶釋放引起肺組織損傷。過氧化物酶體增生劑激活的受體( PPAR) γ 主要表達在脂肪細胞，成為調節脂肪細胞分化的重要轉錄因子，PPARγ 可在全身多組織細胞中表達，其高表達可發揮重要的抗炎、抗增生和抗腫瘤作用。羅格列酮是人工合成的PPARγ 激動劑，本實驗室采用被動吸煙聯合氣管內滴入脂多糖( LPS) 的方法復制COPD 模型，同時給羅格列酮有減輕COPD 炎癥反應的作用，本實驗進一步研究了羅格列酮對大鼠一氧化氮( NO) 、超氧化物歧化酶( SOD)和丙二醛( MDA) 的含量影響，探討其防治的作用機制。
1 材料和方法
1. 1 動物分組及模型制作
健康SD 大鼠24 只，體重200 ～250 g，雌雄各半，購自大連醫科大學動物中心。隨機分成對照組、模型組和羅格列酮組，每組8 只，對照組不作任何處理。模型組于實驗第1、14 天氣管內滴入大腸桿菌LPS 200 μg /0. 2 ml，于第2 ～ 28 天( 第14 天除外) 每天于密閉箱內熏煙，每次20 支，每天1 h。治療組在每天熏煙前予以羅格列酮20 μg /只灌胃。第29 天殺死大鼠制備肺組織勻漿。
1. 2 試劑盒
SOD 試劑盒( 批號20031009) ，MDA 試劑盒( 批號20030927) ，NO 試劑盒( 批號20030924) ，均由南京建成生物工程研究所提供。
1. 3 藥物
大腸桿菌LPS，為Sigma 公司產品; 羅格列酮由葛蘭素公司生產。
1. 4 制備
肺組織勻漿于第29 天將3 組大鼠腹腔麻醉，取兩側肺組織放在冰冷的生理鹽水中漂洗，濾紙拭干，稱重。加入0. 86%的預冷生理鹽水，剪碎組織塊并倒入玻璃勻漿器中，充分研磨使組織勻漿化。將制備好的勻漿液以3 000 r /min 離心15 min，移取上清液在- 20℃下冷凍待檢。
1. 5 NO、SOD 和MDA 的測定
NO 采用硝酸還原化學比色法，SOD 采用黃嘌呤氧化酶法，MDA 采用硫代巴比妥酸比色法檢測，嚴格按照試劑盒說明操作，為了避免實驗干擾因素，肺組織勻漿中所測物質含量均以實測值與總蛋白比值表示。
1. 6 統計學處理
數據用SPSS11. 5 軟件進行方差分析。
2 結果
2. 1 羅格列酮對COPD 大鼠肺組織MDA 含量的影響
模型組大鼠肺組織中MDA 含量較對照組明顯升高〔( 4. 53 ± 1. 21)vs( 3. 11 ± 0. 64) μmol /mg，P < 0. 01〕，羅格列酮組大鼠肺組織中MDA 的含量〔( 2. 60 ± 0. 94) μmol /mg〕較模型組明顯降低( P<0. 01) 。
2. 2 羅格列酮對COPD 大鼠肺組織SOD 含量的影響
與對照組比較羅格列酮組、模型組大鼠肺組織中SOD 含量較明顯降低〔( 11. 88 ± 3. 45) vs( 23. 83 ± 3. 80) nU/mg，P < 0. 01〕，羅格列酮組SOD 含量高于模型組〔( 22. 7 ± 8. 3. 44 ) nU/mg，P<0. p="">0. 05) 。2. 3 羅格列酮對COPD 大鼠肺組織NO 含量的影響與對照組比較模型組大鼠肺組織中NO 含量較明顯降低〔( 2. 66 ±0. 94) vs( 4. 76 ± 0. 83) ，P < 0. 01〕，羅格列酮組NO 含量高于模型組〔4. 34 ± 1. 21，P < 0. 01〕，而與對照組無差異( P > 0. 05) 。
3 討論
炎癥、氧化應激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡及其相互影響在COPD 的發生發展過程中起重要作用，感染和細菌毒素等引起炎癥反應，炎癥直接對氣管、肺組織損傷外，LPS 可通過多種機制激活中性粒細胞，后者發生呼吸爆發釋放氧自由基，氧自由基攻擊生物膜中的多價不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化反應，形成脂質過氧化物，其中最重要的是MDA，MDA 質量分數變化可反映肺脂質過氧化的程度。引發強烈的脂質過氧化反應引起細胞損傷，對組織細胞產生較大的破壞作用，其含量高低間接反映機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度。SOD 是廣泛存在于需氧代謝細胞中的一種自由基清除劑，其活力可反映機體清除自由基的能力。NO 是由氣道和肺的上皮，內皮細胞以及炎癥細胞包括肺泡巨噬細胞等合成和釋放的一種生物活性因子，與多種呼吸疾病及其他疾病的發生發展關系密切。過量的NO 可產生過氧亞硝基陰離子( OONO-) 自由基，導致細胞壞死，這種現象呈濃度，時間依賴性。低濃度的NO 促進細胞凋亡，NO 含量過低可以造成血管過度擴張和滲漏，氣道充血，加重氣道炎癥反應和組織損傷。本研究說明模型組大鼠炎癥細胞處于激活狀態，體內產生大量自由基，脂質過氧化反應增強，致使其反應產物MDA 增多; 肺部慢性炎癥時，由于肺泡支氣管上皮細胞損傷，合成SOD 與NO 能力不足，不能產生足夠的SOD 和NO，MDA 含量增多，SOD 活性，NO 含量下降，意味著機體進入失代償狀，NO 質量分數變化也在一定程度上反映巨噬細胞的功能變化; 羅格列酮能夠抑制炎癥產生超氧陰離子自由基對生物膜中的多價不飽和脂肪酸的攻擊，抑制脂質過氧化反應，形成脂質過氧化物減少，所以使MDA 的含量降低; 治療組肺組織中SOD、NO 含量均高于模型組，說明羅格列酮類藥物均能增強SOD 活性，從而催化超氧陰離子自由基歧化反應生成H2O2，在過氧化氫酶( AT) 的作用下，H2O2轉變成H2O 和O2，保護機體組織免受損害; 提高NO 含量，從而提高機體抗氧化損傷能力，減輕氣道炎癥反應。
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