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經顱多普勒輔助腦梗死溶栓治療的臨床研究
【摘要】 目的：研究經顱多普勒(TCD)聯合r-tPA靜脈溶栓(簡稱溶栓)治療大腦中動脈腦梗死的有效性和安全性。方法：選取2013年2月-2014年9月在大連市友誼醫院神經內科住院的大腦中動脈急性期腦梗死且符合溶栓標準的患者62例，分為試驗組和對照組，試驗組予溶栓聯合TCD監測2 h，對照組予溶栓治療。比較兩組血管再通率、2周和3個月神經功能缺損(NIHSS、BI指數)、并發顱內出血和死亡情況。結果：試驗組血管再通率顯著高于對照組(60.0% vs 34.3%)，其2周和3個月時的神經功能缺損程度(NIHSS、BI指數)均較對照組顯著改善;聯合TCD也造成顱內出血和直接相關死亡率的增加，但癥狀性顱內出血同對照組比較差異無統計學意義。結論：TCD聯合溶栓治療在血管再通率，短、中期的神經功能恢復方面均優于單純溶栓，且死亡率兩組相當，是安全有效的措施。
【關鍵詞】 經顱多普勒(TCD); r-tPA靜脈溶栓; 安全性; 有效性
缺血性腦血管病已經成為我國人群死亡和殘疾的首要原因，靜脈溶栓是經循證醫學證實療效確定、被國內外指南作為1級推薦的的治療措施之一[1]，能較快地實現腦部缺血部位的血運重建，可使患者的良好預后提高40%～45%，但這一結果仍同臨床需求有較大差距，因此，尋找安全、更強效的治療方法成為腦血管病專業人員不斷努力的方向。
經顱多普勒(TCD)是廣泛應用于顱內血管狹窄的評估、栓子監測等多個領域的檢查[2]，在監測靜脈溶栓過程的顱內血流時偶然發現其可能增加靜脈溶栓的效果，其后的一系列國外研究也顯示出其增加血管再通率、增加良好預后的趨勢，同時并不增加癥狀性顱內出血的發生風險，但在國內還沒有較大樣本的TCD聯合r-tPA靜脈溶栓的應用和研究結果報道。
本研究利用TCD同r-tPA靜脈溶栓聯用治療大腦中動脈腦梗死急性期的患者，將臨床上兩種成熟的技術結合起來，觀察其在中國患者群中的有效性和安全性，為今后進一步應用推廣提供臨床證據。
一、資料與方法
1.1 一般資料 選取2013年2月-2014年9月在大連市友誼醫院神經內科住院的大腦中動脈急性期腦梗死且符合溶栓標準的患者62例，分為試驗組30例，對照組32例。其中男36例，女24例，年齡50～81歲，平均(72±6.7)歲。發病至治療開始時間為2.5～4.5 h。NIHSS評分2～21分，平均(12±4.8)分。兩組患者的性別、年齡、發病至溶栓時間、基線NIHSS評分及病變的部位比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。
1.2 診斷標準 急性腦卒中的診斷符合2005年《中國腦血管病防治指南》，全部病例均經頭顱CT/MRI掃描證實為大腦中動脈供應區梗死，靜脈溶栓標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]。
1.3 方法
1.3.1 兩組均在溶栓前、溶栓后2 h進行急診床旁TCD檢查前循環，使用“超聲捷徑方案”，采用“溶栓腦缺血分級(TIBI)”評價腦血流情況[3-4]。
1.3.2 試驗組在r-tPA 0.9 mg/kg體重劑量標準流程靜脈溶栓的同時使用床旁TCD設備2 MHz探頭在患側大腦中動脈監測2 h(監測部位設在發現殘余血流信號接近無信號區域)。
1.3.3 對照組在r-tPA0.9 mg /kg體重劑量標準流程靜脈溶栓的同時使用床旁TCD設備安慰劑監測2 h。
1.3.4 病情變化 疑有顱內出血時停止溶栓和TCD檢測，并立即復查頭CT，溶栓后24 h復查頭CT。
1.3.5 按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》及臨床路徑要求進行急性期管理、功能康復、二級預防和隨訪。
1.3.6 臨床評估溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后2周的NIHSS評分，發病3個月的NIHSS評分、BI指數，2周和3個月的死亡例數和死亡率，顱內出血例數和癥狀性顱內出血例數、發生率。TCD評估溶栓前、后患側大腦中動脈TIBI分級。
1.3.7 關鍵技術
1.3.7.1 溶栓腦缺血分級(TIBI) 0級：無血流信號，不能發現有節律的脈動血流信號。1級：微弱血流信號，收縮峰時間和流速異常，舒張期無血流信號。2級：鈍波形血流信號，收縮峰上升平坦，PI<1.2，MFV<30 cm/s。3級：衰減的血流信號，收縮峰上升正常，舒張期末有血流，MFV比健側降低>30%。4級：狹窄血流信號：MFV>80 cm/s并且較對側增高>30%。5級：正常血流信號;雙側MFV差值<30%，波形和健側相似。
1.3.7.2 血管再通情況判定 0～1級：完全閉塞。2～4級：部分閉塞。5級：完全再通。
1.4 統計學處理 采用SPSS 12.0統計軟件進行分析。分析：兩組溶栓后2 h TCD監測患側MCA有無再通、再通程度(部分、完全);兩組在溶栓后24 h、2周這兩個點NIHSS評分變化的差異;兩組在溶栓后2周內顱內出血和癥狀性顱內出血發生率的差異;兩組在溶栓后2周、3個月這兩個點的死亡率的差異;兩組在溶栓后3個月BI指數的差異。計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
二、結果
2.1 溶栓前、溶栓后2 h分別對兩組進行TCD檢查，并用“溶栓腦缺血分級(TIBI)”評價腦血流情況，結果見表2。在30例試驗組中，完全閉塞的3例溶栓后2 h監測可見2例好轉為部分閉塞，24例部分閉塞中有12例血流程度部分改善，4例完全再通，即存在血流障礙者18例(60.0%)有改善;在32例對照組中，完全閉塞的2例溶栓后均無改善，部分閉塞中有7例血流程度部分改善，4例實現完全再通，即存在血流障礙者11例(34.3%)有改善。試驗組有腦血流改善更佳的趨勢，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。
2.2 兩組在溶栓后24 h、2周時NIHSS評分、顱內出血，3個月時BI指數、死亡率情況，見表3。兩組在溶栓后2 h和2周進行神經功能缺損測評NIHSS評分均較溶栓前明顯降低(P<0.05)，且試驗組改善均較對照組明顯(P<0.05)。對照組發病后3個月BI指數較試驗組有明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。發病3個月內試驗組和對照組各有1例死亡。
2.3 兩組溶栓后24 h顱內出血情況見表4。兩組在靜脈溶栓治療后均出現3例顱內出血，發生比例分別為試驗組10.0%，對照組9.3%，試驗組略高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)。其中癥狀性顱內出血試驗組為6.67%，對照組6.25%，差異無統計學意義(P>0.05)。
三、討論
急性腦梗死是嚴重危害人類健康的常見病，發病后的病死率和致殘率高。急性腦梗死后梗死中心區組織幾分鐘內即發生不可逆壞死，而其周圍的缺血腦組織(缺血半暗帶)若能及時恢復血供，功能可恢復正常，若缺血加重則成為梗死擴大部分。所以在時間窗內給予靜脈溶栓，重建血運以挽救缺血半暗區的治療是有效的。自美國國立神經病學與卒中研究所(NINDS)關于重組組織型纖溶酶原激活物溶栓研究(NINDS rt-PA Stroke Study)臨床試驗結果發表后[5]，缺血性卒中的治療進入新的階段。國內外的大宗研究已經證實，溶栓治療急性腦梗死可以改善患者預后，降低致殘率，提高患者的生活質量。美國食品及藥物管理局批準發病3 h內采用r-tPA溶栓治療急性腦梗死，目前治療時間窗已經延長至4.5 h[6]，超早期r-tPA溶栓治療已成為急性腦梗死的一個標準治療方法，已有的多個溶栓試驗顯示，基于嚴格篩選的靜脈溶栓可使急性腦梗死發病者的良好預后達到40%～45%，而對照組只有不到30%;溶栓治療的主要并發癥是顱內出血，國外文獻報道發生率1.6%～27%[6]。
自Rune Aaslid在1982年發明經顱多普勒超聲(TCD)，其已經在臨床應用了28年，TCD的臨床價值已在世界范圍內得到公認，用于顱內動脈狹窄的診斷、腦血流微栓子信號的識別、頸動脈支架植入和頸動脈內膜切除術的術中及圍手術期監測、卵圓孔未閉篩查，以及顱內壓升高和腦死亡的診斷[1]�？稍陟o脈溶栓治療期間床旁迅速檢查有無顱底大動脈閉塞，了解殘余血流信號，全程監測血流情況，確定動脈是否再通、再通時間和程度。A1exandrov和Chernyshev等提出的“超聲捷徑方案”可在15 min內完成檢查，并用“溶栓腦缺血分級(TIBI)法”評價腦血流情況[3-4]。臨床發現接受TCD監測的患者，閉塞動脈再通率明顯提高，由此推測，用于診斷的經顱多普勒超聲檢查可能具有促進溶栓的治療作用，并最早于2000年由Alexandrov[4]等首先報告。關于經顱多普勒超聲促進血栓溶解的機制目前仍不清楚，體外及動物實驗中顯示超聲波通過空化效應、機械效應、熱效應等達到促進血栓塊溶解[7-9]，且超聲的頻率越低，這種作用越強，但同時，低頻超聲造成的血腦屏障的破壞也越大，不能用于人體，鑒于此目前臨床均使用2 MHz或以上頻率的探頭進行檢測[10]。2004年一項國際多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗：經顱多普勒超聲用于評價重組組織型纖溶酶原激活物(r-tPA)治療腦缺血(CLOTBUST)的研究結果顯示，超聲組患者溶栓后2 h持續性完全再通或臨床顯著恢復率明顯優于對照組，而出血風險與對照組相同;24 h和3個月時的臨床改善率，超聲組具有更優良的療效趨勢[11]。2005年Molina等[12]在CLOTBUST試驗的基礎上增加微泡(內含氣體的微球)，研究證實微泡可以加速超聲誘導rtPA溶栓的過程，提高血管完全再通率。2010年Tsivgoulis等[13]對超聲輔助酶性溶栓藥物的臨床實驗(6項隨機試驗和3項非隨機試驗)做了Meta分析，發現在隨機試驗中助溶組和對照組的癥狀性顱內出血的發生率(3.8% vs 2.9%)無明顯差異;而超聲助溶組的血管再通率較對照組顯著提高(37.2% vs 17.2%)，進一步驗證了TCD監測的超聲參數輔助酶性溶栓藥是安全有效的。國內在2007年由張黎明等[14]研究了26例發病4.5 h內的急性大腦中動脈閉塞患者，對照組13例接受尿激酶溶栓治療，處理組13例接受尿激酶溶栓聯合經顱多普勒超聲連續監測大腦中動脈閉塞部位治療，結果處理組的再通率(部分或完全)較對照組顯著增高(76.9% vs 30.8%)。這一團隊在2012年在大白兔大腦中動脈栓塞模型中使用經顱多普勒聯合靜脈超聲微泡劑及尿激酶進行了溶栓治療效果的研究，發現在使用經顱多普勒聯合靜脈超聲微泡劑的模型中梗死體積明顯小于對照組且有統計學差異[15]。2010年后國內專業會議上有應用TCD聯合r-tPA治療基底動脈系統腦梗死的個案報道，顯示出優異的效果，但尚未有開展較大樣本的超聲助溶r-tPA的臨床研究的報道。
本研究在前述研究結果基礎上，采用已證實安全可靠的TCD照射方法進行大腦中動脈腦梗死r-tPA靜脈溶栓助溶的安全性和有效性研究，結果顯示TCD聯合r-tPA靜脈溶栓治療大腦中動脈的急性期梗死顯示出更好的血管再通率和臨床預后，處置后2 h試驗組病例的血流再通情況顯著高于對照組(60.0% vs 34.3%)，其2周和3個月時的神經功能缺損程度評價(NIHSS、BI指數)均較對照組顯著改善。同時，聯合TCD也造成顱內出血和直接相關的死亡率的增加，結合表3及表4，發病3個月時兩組死亡病例均為1例，說明超聲助溶靜脈溶栓技術在安全性方面是值得信賴的;但試驗組的死亡病例系因癥狀性顱內出血死亡，對照組系合并肺內感染死亡，即直接相關死亡率試驗組為3.33%，對照組為0，差異顯著，考慮與病例數過少導致的偏差過大有關，但此項技術導致致死性顱內出血的風險值得關注，需擴大樣本量進一步研究[16]。
上述研究結果可見，在大腦中動脈供應區的腦梗死患者中，應用TCD聯合r-tPA靜脈溶栓助溶治療在血管再通率、短期和中期的神經功能恢復方面均優于單純使用r-tPA靜脈溶栓的對照組，且死亡率兩組相當，顯示出更強的效果和較好的安全性。
因急性腦梗死溶栓治療具有嚴格的篩選標準，故樣本量小，在本研究中發現超聲助溶組顱內出血相關的死亡率明顯高于對照組需擴大樣本量來進一步評估。另外，因此為本中心首次進行TCD助溶r-tPA靜脈溶栓的研究，為安全起見，暫未加用超聲造影劑的靜脈注射，將在下一階段的研究中進行。
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