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論晚期糖基化終產物與糖尿病血管病變
摘要： 糖尿病患者晚期糖基化終產物顯著增加，晚期糖基化終產物可能通過對細胞外基質、血管內皮細胞、血管壁的作用，及其受體途徑產生微血管損害，從而在糖尿病慢性并發癥的發生發展中發揮重要作用。關鍵詞： 糖尿��；晚期糖基化終產物；非酶糖基化；微血管；并發癥
研究發現，糖尿病患者晚期糖基化終產物（advanced glyclation end-products， AGEs）顯著增加，這與持續高血糖癥緊密相關，AGEs促進糖尿病血管病變的形成，在糖尿病及其慢性并發癥的發生與發展中發揮重要作用�，F結合有關文獻，對AGEs與糖尿病血管病變的研究現狀及進展予以綜述。
1 AGEs的形成
體內蛋白質發生的糖基化反應分為兩類：一類是酶催化的縮合反應，以細胞質內質網為反應場所，如蛋白質翻譯后的糖基化修飾；另一類是非酶（催化的）糖基化反應。
非酶糖基化反應是在生理條件下，體內富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖與富含氨基的多種氨基酸、多肽和蛋白質分子發生縮合反應，生成不穩定的薛夫堿（Shiff bases），薛夫堿則可發生分子內的重排而生成較為穩定的阿馬多里（Amadori）重排產物。上述兩步反應均為可逆性反應，生成的產物稱為早期糖基化產物。此后該產物緩慢地經過一系列脫水、氧化及化學重排，產生高度活性的羰基化合物，如3-脫氧葡萄糖酮醛（3-deoxyglucosone, 3-DG），進而與蛋白質的自由氨基起反應，凝聚形成不可逆的終末產物，稱之為晚期糖基化終產物（AGEs）。
依據AGEs的生成途徑和特性，可將AGEs分成2種：一種類似于咪唑衍生物，可能是由2個Amadori產物縮合形成的，為棕褐色，具有蛋白特征性熒光光譜，如羧乙基賴氨酸（CEL）、glyoxal derivedlysinedimer（GOLD）、methylglyoxal derivedlysinedimer（MOLD）、deoxyglucosone derivedlysinedimer（DOLD）、戊糖苷素（pentosidine）和咪唑酮（imidazolones）等；另一種可能是由一種Amadori產物與多種糖酵解產物縮合形成的，缺乏熒光性，如羧甲基賴氨酸（CML）、吡咯素（pyrraline）等。AGEs大多具有熒光特性，可通過熒光技術和酶聯免疫分析技術進行檢測。
除蛋白質外，核酸及含胺的脂質因能提供氨基也能形成AGEs。
2 AGEs的代謝
在生理條件下，AGEs的形成需要經過幾周乃至數月的時間。對機體大部分細胞和血漿蛋白質來說，因其壽命較短，因而通常并不能有效完成糖基化產物的后期轉換過程，機體組織AGEs含量很低；但當蛋白質半衰期較長或者蛋白質更新延遲，如發生淀粉樣變和機體衰老，以及持續高血糖狀態，如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高時，則蛋白質非酶糖基化增加，可自發地不斷形成AGEs。
AGEs一經形成便具不可逆性，其清除途徑主要通過單核巨噬細胞的吞噬作用，降解為可逆性的低分子糖基化終產物（low molecular weight-AGEs, LMW-AGEs），再經腎臟排出。LMW-AGEs水平與腎臟功能密切相關［1］，正常人LMW-AGEs的清除率為0.72 ｍl/min。此外，AGEs與單核巨噬細胞表面的AGE受體（RAGE）相互作用而被清除和降解。
3 糖尿病與AGEs
Cerami等［2］發現糖尿病患者體內蛋白質受持續高血糖癥因素影響，極易被非酶促糖基化修飾。Lorenzi等［3］和Pamplona等［4］的相關研究進一步證實，持久的高血糖會導致人體內許多結構蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最終形成不可逆的晚期糖基化終產物。
Monnier等［5］對于糖尿病的相關研究顯示，隨著年齡增大及血糖升高，各種組織中AGEs增多，可引起組織細胞蛋白質結構異常和功能障礙，其中組織內AGEs的含量與糖尿病并發癥的發生及其嚴重程度呈正相關。AGEs可能通過影響糖尿病患者的血管病變等，對糖尿病慢性并發癥的形成與發展產生重要作用。
4 AGEs與糖尿病血管病變
AGEs對糖尿病血管病變的發生與發展產生重要影響，其主要表現與可能機制包括：AGEs對細胞外基質、血管內皮細胞、血管壁的作用，以及AGEs-RAGE途徑。
4.1 對細胞外基質的作用 AGEs可在血管腔內形成網狀結構以捕獲游離的蛋白質，它在血管壁沉積后作用于內皮細胞外基質，刺激膠原蛋白發生交聯，引起血管壁增厚；與此同時，可抑制正常的細胞外基質中內皮細胞粘聯蛋白（如透明連接蛋白）的粘聯和伸展，使內皮細胞之間的結合力下降，導致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點，也是導致血管舒張功能障礙的主要原因。
4.2 對血管內皮細胞的作用 AGEs一方面可直接作用于血管內皮細胞，通過刺激血管內皮細胞生長因子（VEGF）的產生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水腫［6］。另一方面，AGEs通過減少血管內皮細胞合成和釋放一氧化氮（NO），并增加蛋白激酶C（PKC）和血栓素A2的水平，使血管舒張功能障礙［7］。
4.3 對血管壁的作用 AGEs可作用于內皮細胞外基質，刺激膠原蛋白發生交聯，引起血管壁增厚；另一方面，在AGEs形成過程中，氧自由基使低密度脂蛋白脂質氧化生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），oxLDL是一種重要的致動脈粥樣硬化脂蛋白，它在泡沫細胞形成以及促進動脈粥樣硬化形成中發揮重要作用。
此外，AGEs還對血小板膜蛋白產生作用，使血小板膜上的纖維蛋白原受體與纖維蛋白原結合增強，并通過氧化應激反應促進血小板聚集，增加血小板的聚集和黏附。這種高凝的血流動力學改變，也影響著微血管的舒縮功能。
4.4 AGEs-RAGE的致病機制 AGEs通過與其受體RAGE結合，在血管病變的病理生理中發揮重要作用。如AGEs對血管基質和內皮的作用，很大程度上依靠受體完成。而富含RAGE的組織器官，如單核吞噬細胞系統、血
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