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復(fù)方鴉膽子油微乳處方工藝研究
【摘要】 [目的]制備復(fù)方鴉膽子油口服微乳。[方法]通過溶解度實驗和偽三元相圖的繪制,以形成微乳區(qū)域的大小為指標,篩選油相、乳化劑、助乳化劑的最佳搭配與處方中鴉膽子油的配比，研究最佳處方比例。[結(jié)果]該微乳的處方質(zhì)量比為：MCT8%、鴉膽子油4%、RH40 21%、無水乙醇7%、水60%。[結(jié)論]所制備的復(fù)方鴉膽子油微乳理化性質(zhì)穩(wěn)定。
【關(guān)鍵詞】 鴉膽子油;5?氟尿嘧啶;偽三元相圖
Study on the Prescription of Compound Microemulsion of Brucea Javanica Oil Zhang Shangpeng People Hospitol of Dongyang City,Zhejiang Province (322100)
Abstract: [Objective]To prepare the compound microemulsion of Brucea javanica oil.[Methods] Through solubility experiments and drawing pseudo?ternary phase diagram, optimum size of microemulsion region to determine the proportion of different prescription form, to determine the proportion of different prescription forms.[Results] The microemulsion of the prescription ratio: MCT8%, Brucea javanica oil 4%, RH40 21%, anhydrous ethanol, 7%, water 60%.[Conclusion] The microemulsion has stable physico?chemical properties，it could provide a basis for further study.
Key words: Brucea javanica oil; 5?Fluorouracil; pseudo ternary phase diagram 復(fù)方鴉膽子油微乳是由目前臨床上常用抗腫瘤藥物鴉膽子油和5?氟尿嘧啶(5?fluorouracil，5?FU)聯(lián)合制成的口服微乳制劑。有臨床研究表明[1]，鴉膽子油乳與5?FU聯(lián)合應(yīng)用可以使5?FU隨鴉膽子油靶向性地作用于癌細胞，并向癌細胞滲入，產(chǎn)生協(xié)同殺傷癌細胞的作用，減輕對正常細胞的傷害，同時鴉膽子油能減輕5?FU的免疫抑制作用，提高機體地免疫力。微乳制劑可以克服5?FU半衰期短，生物利用度差的缺點[2]，發(fā)揮藥物與劑型的雙重優(yōu)勢，提高抗腫瘤效果。
1 實驗材料
1.1 實驗試劑和藥品 5?氟尿嘧啶原料藥(萬達醫(yī)藥化工有限公司)、大豆油(食品級)，其他試劑均為分析純。
1.2 實驗儀器 DF101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義英峪予華儀器廠)、waters2695高效液相色譜儀waters2996紫外檢測器(美國waters公司)、KQ5200DE超聲波清洗器(昆山超聲儀器有限公司)、Adventurer AR1140C電子分析天平(奧豪斯公司)、日立H?7650透射電子顯微鏡(日本日立公司)、NDJ?1旋轉(zhuǎn)黏度計(上海天平儀器廠)。
2 實驗方法和結(jié)果
2.1 微乳制備工藝研究 微乳選用的輔料不僅需要有良好的乳化能力，而且對難溶性的藥物要有較大的溶解能力。因此，本文選擇幾種乳化能力較好的輔料，測定5?FU在輔料中的溶解度[3]。
2.1.1 油相的選擇 分別以油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、辛癸酸甘油酯各5ml為油相，置西林瓶中，加入過量的5?FU和攪拌子，密封瓶口。于60℃水浴保溫1h，再移至37℃水浴攪拌24h，室溫靜置24h。取出后離心(4000r/min)5min，取上清液用0.1mol/L的鹽酸萃取，取酸水層適當稀釋后用HPLC進樣測定。測得5?FU在不同油相中的溶解度見表1。因此，選擇對5?FU溶解性最好的MCT作為油相。表1 5?FU在油相中的溶解度(mg/ml)
2.1.2 乳化劑的選擇 分別以吐溫?80、吐溫?85、乳化劑OP、聚氧乙烯氫化蓖麻油40(Cremophor RH40)各5ml為乳化劑，置西林瓶中，加入過量的5?FU和攪拌子，密封瓶口。于60℃水浴保溫1h，再移至37℃水浴攪拌24h，室溫靜置24h。取出后離心(4000r/min)5min，取上清液用純化水稀釋后用HPLC進樣測定。測得5?FU在不同乳化劑中的溶解度見表2。因此，選擇對5?FU溶解性最好的RH40作為乳化劑。表2 5?FU在乳化劑中的溶解度(mg/ml)
2.1.3 助乳化劑的選擇 分別以無水乙醇、PEG400、1,2?丙二醇、丙三醇各5ml為助乳化劑，置西林瓶中，加入過量的5?FU和攪拌子，密封瓶口。于60℃水浴保溫1h，再移至37℃水浴攪拌24h，室溫靜置24h。取出后離心(4000r/min)5min，取上清液用純化水稀釋后用HPLC進樣測定。測得5?FU在不同助乳化劑中的溶解度見表3。因此，選擇對5?FU溶解性最好的無水乙醇作為乳化劑。表3 5?FU在助乳化劑中的溶解度(mg/ml)
2.1.4 微乳相圖的繪制[4?5] 按一定質(zhì)量比(1∶1、2∶1、3∶1)精密稱取表面活性劑和助表面活性劑,混合均勻制成混合表面活性劑。按質(zhì)量比(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9)稱取定量的油和混合表面活性劑混合。在室溫條件下,邊攪拌邊滴加水,以渾濁和澄清為指標,當外觀由澄清變?yōu)闇啙峄蛴蓽啙嶙優(yōu)槌吻鍟r,記錄臨界加入水量。以油、表面活性劑/助表面活性劑、水作為三相圖的3個頂點,每一條邊表示相應(yīng)兩組分的質(zhì)量比,應(yīng)用Origin7.0軟件繪制微乳偽三元相圖。所得偽三元相圖如圖1所示。
2.1.5 Km值的確定 Km值為表面活性劑與助表面活性劑的質(zhì)量比。以形成微乳區(qū)域大小為指標,確定km值。比較圖1中三相圖,當Km值為3∶1時微乳區(qū)域最大,故選Km=3∶1。
2.1.6 油相比例的確定 將鴉膽子油和MCT按(1∶1、1∶2、2∶1)比例制成混合油相，再將混合乳化劑(Km=3∶1)與混合油相按質(zhì)量比(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9)混合，在攪拌下用水滴定，記錄形成透明微乳液臨界點時各成分的質(zhì)量百分數(shù)。結(jié)果顯示，當鴉膽子油和MCT比例為1∶2時在偽三元相圖中形成的透明微乳區(qū)域最大，因此確定處方中鴉膽子油:MCT=1∶2。
2.1.7 微乳處方的確定 將混合油相和混合乳化劑按質(zhì)量比(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9)混合，在攪拌下加入蒸餾水，觀察不同輔料比例形成的乳液外觀。結(jié)果顯示，當混合油相和混合乳化劑比例為2∶8和3∶7時形成的微乳有淡藍色乳光，澄清透明，并且用水稀釋后仍保持淡藍色透明狀態(tài)，而其他比例量處方加水后出現(xiàn)不同程度的混濁情況。在最終確定處方比例時，考慮到鴉膽子油臨床使用有效劑量，為了提高微乳制劑中鴉膽子油的載藥量，同時減少乳化劑用量，因此，確定處方中混合油相和混合乳化劑比例為3∶7。
將混合油相與混合乳化劑按照以上確定比例混合后，加入蒸餾水，觀察微乳形成的外觀，通過測定微乳粘度來確定微乳中的水的比例。含水量多，形成的微乳流動性好，但是鴉膽子油的載藥量會受到限制，含水量少，就會使形成的微乳粘度太大而影響流動性，影響服用。最后根據(jù)測得的微乳粘度值，同時考慮載藥量因素，確定微乳的含水量為60%。不同含水量的微乳粘度測定結(jié)果見表4。最終確定復(fù)方鴉膽子油微乳處方質(zhì)量比為：MCT8%、鴉膽子油4%、RH4021%、無水乙醇7%、水60%。表4 不同含水量的微乳粘度測定結(jié)果(25℃)
2.2 微乳的理化性質(zhì) (1)外觀：復(fù)方鴉膽子油微乳為淡藍色透明狀澄清液體，具有較好的流動性。(2)粘度：旋轉(zhuǎn)式粘度計按2005年版中國藥典第二法規(guī)定測定微乳動力粘度，測得粘度為20mPa·s。(3)折光率：阿貝折射儀按2005年版中國藥典方法測定折光率，結(jié)果：25℃時復(fù)方鴉膽子油微乳的折光率為1.3795。(4)形態(tài)大小觀察[6]：將載有Formvar支持膜的銅網(wǎng)置于蠟板上，將微乳液稀釋100倍后滴加在膜上，自然晾干。把磷鎢酸(用NaOH調(diào)pH7.4)1滴滴在蠟板上。將晾干的銅網(wǎng)倒覆于染液上負染15min，然后用蒸餾水沖洗吸干，上電鏡觀察(15000倍)可以看到微乳乳滴為球形如圖所示，平均粒徑大小為80nm。
3 討論
由于5?氟尿嘧啶屬于難溶性藥物，在輔料中的溶解性能較差，通過溶解度試驗篩選出對5?氟尿嘧啶溶解性能最好的輔料，有助于藥物在微乳系統(tǒng)中保持穩(wěn)定,因為油相、乳化劑、助乳化劑對藥物的溶解性能越強，油?混合乳化劑比例越小，形成微乳的能力就越強。
本文采用偽三元相圖的方法研究微乳形成的影響因素，微乳區(qū)的大小和微乳的穩(wěn)定性有很大的關(guān)系，微乳區(qū)越大說明形成的微乳越穩(wěn)定，越不易受其它因素干擾。因此，微乳研究中通常利用油相、乳化劑、助乳化劑及水形成的微乳區(qū)域面積大小進一步篩選微乳處方。無水乙醇作為助乳化劑的微乳區(qū)域面積最大，說明無水乙醇的助乳化能力最強。由圖1可知，只有當Km=3∶1時，微乳的區(qū)域面積最大，這是由于在乳化劑與助乳化劑的最佳配比時，助乳化劑完全分散于乳化劑中，形成的ME結(jié)構(gòu)中增溶空間最大，載油量最大，乳化劑與助乳化劑對油的乳化能力最強。
在微乳處方篩選中，為了保證微乳的穩(wěn)定性，同時增加油相中鴉膽子油的比例，因此混合油相中鴉膽子油和MCT比例為1∶2，而混合油相和混合乳化劑比例為3∶7。微乳的最佳處方質(zhì)量比為：MCT8%、鴉膽子油4%、RH40 21%、無水乙醇7%、水60%。該方法制得的微乳外觀澄清透明，具有較好的穩(wěn)定性和流動性，微乳在稀釋100倍后用透射電鏡觀察外觀，微乳形態(tài)呈圓形或橢圓形，分布均勻，直徑在80nm左右。
【參考文獻】
[1] 王海勇，喻光懋，崔健，等.鴉膽子油乳注射液聯(lián)合化療對晚期肺癌患者免疫功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15(5)：586?587.
[2] 周麗娟,劉清飛,陳曦,等.藥用微乳應(yīng)用概況與發(fā)展趨勢[J].中國新藥雜志，2007，16(22)：1839?1853.
[3] 陳菡,鐘延強,魯瑩.葛根素微乳的制備[J].藥學(xué)實踐雜志,2008,26(3):200?203.
[4] 王杏林，尹東東，張俊偉.依托泊苷微乳相圖的研究[J].中南藥學(xué),2008，6(5)：615?915.
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[6] 葉海英,張忠義,高申,等.法莫替丁微乳的研制及其質(zhì)量評價[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2003,23(13):68?70.
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