雙磷酸鹽在口腔醫(yī)學(xué)方面的討究進(jìn)展
[摘要]雙磷酸鹽已被證實具有抑帶4破骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨形成的作用。研究發(fā)現(xiàn)其可以抑制頜骨吸收，影響牙齒的萌出，牙根的形成和牙齒硬組織表面形態(tài)，實驗還證實雙磷酸鹽可促使頜骨壞死。在將雙磷酸鹽應(yīng)用到口腔疾病治療的同時也出現(xiàn)了不良反應(yīng)。本文就雙磷酸鹽在口腔醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展作一綜述。
[關(guān)鍵詞] 雙磷酸鹽;破骨細(xì)胞;牙槽骨吸收：頜骨發(fā)育
目前雙磷酸鹽在臨床常用的是第二、三代，例如：阿侖磷酸鹽，帕瑪膦酸鹽，替魯磷酸鹽等，它們已被應(yīng)用于治療與增加骨吸收及骨損失有關(guān)的全身性疾病，療效頗為滿意。近年來，雙磷酸鹽已開始用于治療一些口腔疾病，并起到較好的作用。伴隨著雙磷酸鹽治療疾病取得效果的同時，它的部分副作用也隨之產(chǎn)生了。
1 雙磷酸鹽抑制骨吸收的作用原理
雙磷酸鹽在體內(nèi)效用的發(fā)生有賴于本身的結(jié)構(gòu)特點。第一個特點主要取決于雙磷酸鹽磷酸基團上的氧原子或當(dāng)R 的結(jié)構(gòu)為羥基時，使它可以與鈣離子雙齒或三齒配位螯合，故P-C—P模體和羥基磷灰石有高度親和性，使其在體內(nèi)能選擇性地迅速和骨的羥基磷灰石表面結(jié)合。第二個特點取決于Rt.側(cè)鏈的分子結(jié)構(gòu)，R 為羥基，可以增加同羥基磷灰石的親和性，而R”側(cè)鏈末端含有氨基基團時，它的抗骨吸收能力是不含該基團的100倍以上，如果氨基基團甲基化或雜環(huán)化將進(jìn)一步強化其抗骨吸收能力。R.t側(cè)鏈上的氮原子必須遠(yuǎn)離P—C—P主基團一定的距離，通過延長氨烷基側(cè)鏈上的亞甲基基團也可以增強抗骨吸收的能力。由此可見，雙磷酸鹽的抗骨吸收能力與這兩個分子結(jié)構(gòu)特點密切相關(guān)。目前的研究結(jié)果表明，雙磷酸鹽與骨質(zhì)的羥基磷灰石結(jié)合后，主要通過破骨細(xì)胞、甲狀旁腺素、成骨細(xì)胞及基質(zhì)金屬蛋白酶影響骨的代謝。
2 雙磷酸鹽對頜骨的影響
AhundM等“ 對大鼠進(jìn)行實驗性拔牙，實驗中把大鼠分成3組：基準(zhǔn)組，生理鹽水組，阿侖磷酸鹽組。后兩組分別給與生理鹽水和阿侖磷酸鹽，經(jīng)2周和4周后三組均測量尿鈣，肌酸酐，血清鈣，堿性磷酸酶和磷酸鹽的水平;從右下第一磨牙的頰舌側(cè)取組織做切片，用于評估破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和哈弗氏管的數(shù)量，吸收陷窩的數(shù)量和大小及類骨質(zhì)形成;測量頰舌側(cè)牙槽骨板的平均厚度。結(jié)果顯示阿侖磷酸鹽組大鼠的頰舌側(cè)牙槽骨體積吸收明顯少于生理鹽水組;阿侖磷酸鹽組大鼠的血清鈣、尿鈣水平和破骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少，顯示骨吸收的明顯抑制。該研究表明雙磷酸鹽明顯抑制拔牙后牙槽骨吸收。
Jee等對切除卵巢大鼠使用雙磷酸鹽做實驗，雌性大鼠被隨機分成3組：模擬手術(shù)組和兩組卵巢切除組：一組用生理鹽水處理，另一組用阿侖磷酸鹽處理。拔除大鼠的左上第一磨牙，然后在拔牙后立即以2周為一周期，長達(dá)6周的時間內(nèi)，做頜骨的體內(nèi)顯微CT攝影。牙槽骨的x線片密度和尺度用方差重復(fù)測量分析。模擬手術(shù)和切除卵巢組大鼠的x線片拔牙窩密度在拔牙后前4周明顯增加(P<0.05)。在第2周時，生理鹽水組大鼠的拔牙窩x線片密度增加，但在第4周時增加明顯少于另外兩組(P<0.05)。拔牙后2-6周，每組都可以看到新骨生成。除阿侖磷酸鹽組外，拔牙后第2周與對照組相比，拔牙后第4周與第2周相比(P<0.05)，牙槽嵴高度均有明顯損失。證明阿侖磷酸鹽改善了缺乏雌激素大鼠的拔牙窩愈合，并且?guī)椭挚灌徑窝栏C牙槽骨的損失。
Senel等通過全身應(yīng)用唑來膦酸和帕瑪磷酸處理大鼠后，再觀察大鼠頜骨的變化：將雌性大鼠分成6組：對照組1(C1)，唑來膦酸組1(ZA1)，帕瑪磷酸組1(PA1)，分別注射生理鹽水、唑來膦酸、帕瑪磷酸長達(dá)6周;對照組2 (C2)，唑來膦酸組2(ZA2)，帕瑪磷酸組2(PA2)，給藥時間均長達(dá)8周。藥物治療結(jié)束后2天把大鼠處死，每只大鼠的.下頜骨前、后部和股骨用作病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示炎癥局限于ZA2組和PA2組的下頜骨后部;下頜骨前部和股骨沒有被影響。軟組織壞死在ZA2組中的一只大鼠很明顯。說明這些藥物可以改變甚至與雙磷酸鹽相關(guān)的頜骨壞死發(fā)展有關(guān)的愈合情況。
3 雙磷酸鹽對牙齒發(fā)育的影響
Bradaschia—Correa等 做了一項實驗：每天給與正在生長的年輕大鼠阿侖磷酸鈉，分別給予4，14和30 d。另一組大鼠做對照組，給與生理鹽水。然后將大鼠處死，把含牙胚的上頜牙槽突用光學(xué)顯微鏡，透射電子顯微鏡，掃描電子顯微鏡檢查，TRAP(耐酒石酸酸性磷酸酶)組織化學(xué)檢查和高分辨率膠體金免疫標(biāo)記檢查。結(jié)果顯示大鼠的牙齒沒有萌出;牙槽骨無重建，導(dǎo)致了原纖維間隙出現(xiàn)含無活性破骨細(xì)胞的一級性硬骨和大量骨橋蛋白;發(fā)育中的骨小粱侵襲了牙濾泡且到達(dá)了磨牙胚，使牙釉質(zhì)表面變形，無牙根形成。這些結(jié)果說明了阿侖磷酸鈉通過干擾破骨細(xì)胞活性，使其保持在無活性破骨細(xì)胞階段，有效地抑制了牙的萌出。
4 雙磷酸鹽在口腔臨床的應(yīng)用
4.1 雙磷酸鹽應(yīng)用于治療牙周炎
大量研究證實：雙磷酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨形成“ 。因此，從上世紀(jì)開始，雙磷酸鹽便用于治療全身疾病，近年來，受其用于治療全身疾病的啟發(fā)，專家們將它引進(jìn)口腔臨床：Takaishi等在一項長達(dá)4～5年的縱向觀察中發(fā)現(xiàn)，對4名成人牙周炎患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療的同時，間歇周期性應(yīng)用依屈磷酸鹽輔助治療(口服依屈磷酸鹽，200 mg/d×2周;間歇停藥10～12周或6個月)，結(jié)果顯示4名患者平均牙槽骨密度明顯增加，牙松動度、牙周袋深度明顯減少。Rocha等 s 對未進(jìn)行過雌激素替代治療的絕經(jīng)期女性成人牙周炎患者基礎(chǔ)治療后，隨機雙盲給予阿侖磷酸鹽(10 mg/d)或安慰劑6個月，在基線和治療后分別對牙周組織臨床指標(biāo)檢查、血中雌激素水平、牙槽嵴頂?shù)接匝拦琴|(zhì)界之間(CAB—CEJ)的距離、股骨密度(BMD)、血清N端肽(NTx)和骨特異性堿性磷酸酶水平(BSAP)進(jìn)行評價。結(jié)果顯示：
與對照組相比，用藥組牙周探診深度和牙齦出血指數(shù)明顯改善，用藥組CAB—CEJ距離增加(0.40±o.40)mm，而對照組減少(O.60-+0.53)mm(P<0.05);BMD在用藥組較對照組明顯增加，而NTx和BSAP水平則低于對照組。應(yīng)用阿侖磷酸鹽輔助性治療前后，兩組病例血中雌激素水平無明顯差異。該實驗結(jié)果提示：對絕經(jīng)期婦女應(yīng)用阿侖磷酸鹽輔助牙周基礎(chǔ)治療，可改善牙周病狀況并促進(jìn)骨的再生和礦化。
4.2 雙磷酸鹽應(yīng)用于種植牙
Abtahi等隨機選擇5個患者，每個患者植入7顆Brane—mark種植義齒，其中一顆表面涂布雙磷酸鹽，被植入在骨質(zhì)質(zhì)量最差的地方，并對每顆種植義齒周圍的邊緣骨進(jìn)行x光線拍攝測量，使用共振頻率測量記錄義齒的穩(wěn)定性，在組織瓣關(guān)閉前和6個月后在橋基連接處測量頻率值(ISQ)，結(jié)果顯示：在6個月的觀察期間，一個未被雙磷酸鹽處理的種植義齒沒有形成骨結(jié)合，共振頻率也降低，雙磷酸鹽涂層義齒沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，期間拍攝了105張X線片(210個種植義齒位點)，顯示出個別對照組種植義齒和雙磷酸鹽涂層義齒有1 ITln邊緣骨缺損，但這些變量無明顯差別;比較每個患者7顆種植義齒的ISQ值，除一例患者7顆義齒ISQ值無差別外，其他患者雙磷酸鹽涂層義齒的ISQ值是最大的，這說明雙磷酸鹽涂層種植義齒顯示出了更好的穩(wěn)定性。
4.3 應(yīng)用雙磷酸鹽對根管治療的影響
臨床實驗證明：對應(yīng)用雙磷酸鹽治療全身疾病的患者進(jìn)行口腔疾病的治療，口腔疾病治療效果不會有明顯影響。Hsiao等將口服雙磷酸鹽患者的34顆牙的根周在根管治療前用X線鑒定，從沒有口服雙磷酸鹽的患者中選出38顆對照牙，全部牙齒交由美國德克薩斯卅I A&M大學(xué)貝勒口腔醫(yī)學(xué)院的牙髓病住院醫(yī)師和大學(xué)生進(jìn)行非標(biāo)準(zhǔn)化的根管治療和再治療，根管治療結(jié)束后經(jīng)臨床和X線攝片檢查，結(jié)果是雙磷酸鹽組有73.5%的損害愈合了，而對照組的愈合率為81.6%，兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義的差別(尸>O.05)。這個初步的短期研究結(jié)果說明長期口服雙磷酸鹽的患者可以期待獲得傳統(tǒng)根管治療術(shù)后的根周愈合的滿意效果。所以根管治療術(shù)可以被認(rèn)為是一種安全、現(xiàn)實的可替代雙磷酸鹽治療拔牙病例的方法。
4.4 雙磷酸鹽臨床應(yīng)用的副作用
臨床應(yīng)用顯示：靜脈應(yīng)用大劑量的雙磷酸鹽時若滴注速度過快可能導(dǎo)致腎功能衰竭，所以大劑量雙磷酸鹽靜脈給藥時速度要慢、液體量要大;從Cremers等 的研究中得知：口服雙磷酸鹽由于藥物中含有氨基的原因，可能出現(xiàn)食道和胃腸道的副反應(yīng)，如惡心、消化不良、嘔吐、胃痛、腹瀉甚至潰瘍，所以口服用藥時加用足量的水，食道返流前不要平躺;動物實驗發(fā)現(xiàn)部分雙磷酸鹽可以抑制正常的骨礦化，導(dǎo)致臨床或組織學(xué)的骨軟化，例如：依屈磷酸鹽、帕米磷酸鹽，治療終止后可以逆轉(zhuǎn);靜脈注射含氮原子的雙磷酸鹽后會出現(xiàn)短時發(fā)熱現(xiàn)象，一般體溫較正常者升高1～2℃，伴隨流感樣癥狀，這種情況只出現(xiàn)在首次用藥時，可能是一種急性期反應(yīng);Weinstein等 做了一項長達(dá)3年的研究，觀察長期口服雙磷酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者破骨細(xì)胞的形態(tài)及數(shù)量。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，應(yīng)用雙磷酸鹽后，破骨細(xì)胞的數(shù)量增加了2.6倍，而且與藥物的用量呈正相關(guān)，27%為巨大破骨細(xì)胞。停藥1年后，仍然能夠在體內(nèi)找到巨大破骨細(xì)胞。說明長期應(yīng)用雙磷酸鹽能促進(jìn)破骨細(xì)胞生長，甚至導(dǎo)致骨壞死;Ficarra等發(fā)現(xiàn)在有牙周炎病史的多發(fā)性骨髓瘤和涎腺惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，長期靜脈注射雙磷酸鹽治療惡性高鈣血癥時，部分患者出現(xiàn)了頜骨壞死現(xiàn)象，具體原因還不明確;Gonzales等發(fā)現(xiàn)阿侖磷酸鹽對食管黏膜有較強的刺激性，甚至引發(fā)嚴(yán)重的腭部潰瘍;KOS等腳 的研究表明長期應(yīng)用雙磷酸鹽，部分患者會因為拔牙、牙根手術(shù)、牙齒的不良充填、口腔種植體或外傷而導(dǎo)致頜骨壞死。
5 雙磷酸鹽在口腔醫(yī)學(xué)的應(yīng)用前景
迄今為止，眾多基礎(chǔ)實驗和臨床應(yīng)用說明雙磷酸鹽能較好地抑制頜骨吸收，所以它可以對拔牙、根管治療、牙周疾病治療、種植義齒修復(fù)和正畸治療起到防止牙槽骨吸收的作用，并且它可以通過口服和靜脈兩種途徑給藥，使用方便，顯然，雙磷酸鹽對上述疾病不失為一種可取的治療藥物，將會給患者帶來更好的治療效果，但是，鑒于它的一些不良反應(yīng)，對如何安全使用雙磷酸鹽進(jìn)行治療，它的給藥劑量、給藥途徑、給藥時間及藥物種類還有待更多研究探討。
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