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逍遙散對(duì)慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠的影響
類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。方法：應(yīng)用慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激程序?qū)Υ笫筮M(jìn)行為期11 周的造模，造模后3 周，分別采用逍遙散（19.5g·kg-1、25.0g·kg-1）和丙咪嗪（10mg·kg-1）對(duì)模型大鼠進(jìn)行為期8 周的治療。實(shí)驗(yàn)進(jìn)程中，定期測(cè)定大鼠體重、糖水消耗量；應(yīng)用開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定大鼠爬行格子數(shù)和站立次數(shù)；造模、治療結(jié)束后處死大鼠，解剖分離大鼠皮層和海馬部位，采用熒光分光光度法測(cè)定5-HIAA、5-HT、DA 和NE 含量。結(jié)果：與正常對(duì)照組比較，大鼠造模后3 周糖水消耗量、爬行格子數(shù)和站立次數(shù)均明顯減少（p<0.01）；與模型對(duì)照組比較，逍遙散19.5、25.0g·kg-1 連續(xù)給藥2 周能顯著增加糖水消耗量，但給藥4 周、7 周對(duì)糖水消耗量影響不明顯；與模型對(duì)照組比較，逍遙散25.0g·kg-1 連續(xù)給藥7 周，對(duì)大鼠體重、爬行格子數(shù)和站立次數(shù)表現(xiàn)出提高趨勢(shì)（p>0.05）;逍遙散25.0g·kg-1 連續(xù)給藥8 周,能明顯提高模型大鼠皮層部位5-HT 含量及海馬部位5-HIAA 含量（p<0.05，p<0.01）。結(jié)論：逍遙散對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠表現(xiàn)出抗抑郁作用，作用機(jī)制與影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 活性有關(guān)。
關(guān)鍵詞：逍遙散；慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激（CUMS）；抗抑郁
逍遙散出自宋朝《太平惠民和劑局方》，是中醫(yī)調(diào)和肝脾的代表方劑之一，具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之功效，用于治療肝郁血虛脾弱證。作為調(diào)節(jié)情志的經(jīng)典名方，現(xiàn)代臨床中逍遙散被廣泛用于精神科疾病的治療，其中在抑郁癥的治療中應(yīng)用較多，能使患者情志舒暢、心情愉快、精神狀態(tài)得以改善，療效明確，但治療機(jī)制至今尚未完全闡明。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[1-3]，逍遙散（10.0g·kg-1 和20.0g·kg-1）連續(xù)給藥6 天，每日2 次，能明顯升高正常大鼠下丘腦去甲腎上腺素(NE)和紋狀體多巴胺(DA)含量；連續(xù)4 周采用“頸部帶枷單籠喂養(yǎng)法”造成大鼠肝郁證模型，逍遙散水煎劑連續(xù)治療2 周后，能降低模型大鼠大腦、間腦和腦干部位中5-羥色胺(5-HT)與DA 含量，升高NE 含量；對(duì)“慢性束縛應(yīng)激法”所致肝郁證模型大鼠，造模1周后用逍遙散（19.2g·kg-1）治療4 周，能顯著提高模型大鼠腦組織中NE 和DA 水平。研究結(jié)果提示逍遙散對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT、NE 及DA 能神經(jīng)遞質(zhì)的影響作用，可能是其發(fā)揮“疏肝解郁”功效的藥理學(xué)基礎(chǔ)之一。
由于抑郁癥的形成是致病因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果，因此在抑郁動(dòng)物模型的制備時(shí)，必須考慮長(zhǎng)期、多致病因素的疊加作用。慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激模型(Chronic Unpredictable MildStress, CUMS)的制備，是采用隨機(jī)組合的多種不同應(yīng)激因子（如冰水游泳、噪音刺激、異物刺激等）對(duì)動(dòng)物長(zhǎng)期刺激而進(jìn)行造模。該模型能較好地模擬人類抑郁的核心癥狀——快感缺失[4,5]（以糖水消耗量反映），同時(shí)模擬了抑郁患者運(yùn)動(dòng)能力、社交能力、探索行為能力下降等癥狀表現(xiàn)，也能造成腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、NE 和DA)含量的改變[6,7]，其理論依據(jù)與人類抑郁癥中慢性、低水平的應(yīng)激源促進(jìn)疾病發(fā)生、加速疾病發(fā)展的機(jī)制更接近，是目前較為推崇、使用廣泛的抑郁動(dòng)物模型[7-13]。本研究采用CUMS 程序復(fù)制大鼠抑郁模型，觀察逍遙散對(duì)該模型大鼠體重、活動(dòng)量、糖水消耗量及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，以期為逍遙散“疏肝解郁”之功效及臨床治療抑郁癥的應(yīng)用提供藥理學(xué)依據(jù)。
1. 材料與方法
1.1 動(dòng)物
SD 大鼠，♂，清潔級(jí)，初始體重190-220g，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供。合格證號(hào)：scxk（川）2004-16。
1.2 藥物
逍遙散(Xiaoyao San, XYS)：柴胡9g，當(dāng)歸9g，白芍9g，白術(shù)9g，茯苓9g，薄荷4.5g，生姜4.5g，甘草4.5g。藥材購(gòu)于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。以浸膏量為評(píng)判指標(biāo)，采用3×3因素正交表，綜合考察加水量、煎煮時(shí)間和煎煮次數(shù)三者的影響作用，經(jīng)DPSv3.01 軟件統(tǒng)計(jì)分析后，確定逍遙散水煎劑的制備工藝如下：藥材加4 倍量水，煮沸后煎煮20min，同法煎煮三次，合并三次濾液，濃縮成1.25g·ml-1 的藥液，4℃冰箱保存。此外，取適量濃縮液、柴胡標(biāo)準(zhǔn)藥材（四川省藥品監(jiān)督管理所，批號(hào)120992－200504）及配方中柴胡藥材的甲醛溶液（參照2005 版藥典第198 頁(yè)所記載的方法處理），在同一硅膠G 薄層板上點(diǎn)樣，于365nm紫外燈下檢查，三者均在薄層板上的相同位置顯示相同顏色的柴胡總皂苷熒光斑點(diǎn)，表明復(fù)方所用柴胡符合藥典規(guī)定，且水煎劑中柴胡可被檢出。
丙咪嗪 (Imipramine, IMI)：Sigma，批號(hào)I0899。生理鹽水配制成1mg·ml-1 溶液，臨用前配制。
1.3 開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)
參照Chen CZ [13]方法，將大鼠放入自制開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)箱的中心位置（100cm×100cm木箱，底部等分為100個(gè)10cm×10cm小格），適應(yīng)2min后，觀察隨后4min內(nèi)大鼠的爬格子數(shù)（以大鼠的四肢均進(jìn)入一個(gè)格子為一格）和站立次數(shù)（以大鼠的兩前肢離開(kāi)地面，身體直立為一次）。開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)分別在大鼠分組前、造模3周及10周后進(jìn)行，共3次。
1.4 糖水消耗實(shí)驗(yàn)
參照 Stathis 方法[7]，開(kāi)始造模前一周里對(duì)大鼠進(jìn)行2 次1%蔗糖水偏好訓(xùn)練（每個(gè)鼠籠放置已定量的2 個(gè)喂水瓶，1 瓶純水，1 瓶1%蔗糖水，喂水1h 后撤除）。于CUMS 程序開(kāi)始前進(jìn)行第一次糖水消耗量(Sucrose Consumption，SC)測(cè)試。糖水偏好訓(xùn)練和測(cè)試均于大鼠禁食禁水23h 后進(jìn)行
1.5 慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激模型的建立
參照Stathis方法[7]略作改變。刺激因子包括電刺激＋噪音、冰水（4℃）游泳、禁食、鼠籠（45o）傾斜、潮濕墊料、禁水、合籠、禁食禁水、異物放置、異味刺激，具體執(zhí)行安排見(jiàn)下表。共執(zhí)行11周。
1.6 實(shí)驗(yàn)分組與給藥方式
大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng) 1 周，5 只/籠。1 周后根據(jù)體重和開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果隨機(jī)分為正常對(duì)照組和模型組，正常對(duì)照組的大鼠5 只/籠，模型組的大鼠均單籠飼養(yǎng)。模型組大鼠造模3 周后，按體重和開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果隨機(jī)分為模型對(duì)照組、模型+逍遙散高、低劑量組、模型+丙咪嗪組，動(dòng)物仍保持單籠飼養(yǎng)，正常對(duì)照組動(dòng)物飼養(yǎng)方式不變。造模第4 周開(kāi)始，模型對(duì)照組每日灌胃蒸餾水，模型+逍遙散高、低劑量組每日灌胃逍遙散水煎劑（劑量分別為25g·kg-1、19.5g·kg-1），給藥體積2ml·100g-1。模型+丙咪嗪組每日腹腔注丙咪嗪15mg·kg-1，給藥體積1ml·100g-1。各組動(dòng)物連續(xù)給藥8 周。
1.7 大鼠皮層與海馬部位單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的測(cè)定
各組大鼠末次給藥 30min 后處死，在冰臺(tái)上迅速分離大腦皮質(zhì)和海馬部位，稱重后于干冰中快速冷凍，置-70℃保存待測(cè)。大鼠大腦皮層和海馬部位5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT、NE 及DA 含量測(cè)定采用熒光分光光度法測(cè)定（RF-5301 型熒光分光光度儀，日本島津）。
1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
數(shù)據(jù)以 X ±s表示，各組數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布時(shí)采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行One-Way ANOVA分析，非正態(tài)分布采用DPSv3.01統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行K-W檢驗(yàn)。
2. 結(jié)果
2.1 CUMS 程序?qū)嵤┣凹皩?shí)施后1、3 周對(duì)大鼠開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和糖水消耗量的影響
見(jiàn)表2。CUMS程序?qū)嵤┣罢?duì)照組與模型組大鼠的體重、爬行格子數(shù)和站立次數(shù)均無(wú)明顯差異，但模型組大鼠的糖水消耗量顯著減少，提示單籠飼養(yǎng)對(duì)動(dòng)物獎(jiǎng)賞反應(yīng)性的抑制。
CUMS程序?qū)嵤?周后，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠的體重?zé)o顯著差異，糖水消耗量仍表現(xiàn)出明顯的下降。CUMS程序?qū)嵤?周后，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠的爬行格子數(shù)、站立次數(shù)和糖水消耗量均顯著減少，但體重?zé)o明顯差異，提示CUMS程序的應(yīng)用已引起動(dòng)物快感缺乏、運(yùn)動(dòng)能力和探索能力下降。
2.2 逍遙散單次給藥及連續(xù)給藥2 周、4 周對(duì)CUMS 模型大鼠體重和糖水消耗量的影響
逍遙散給藥1 次對(duì)模型動(dòng)物的糖水消耗量無(wú)顯著影響；連續(xù)給藥2 周，逍遙散高、低劑量能明顯提高模型動(dòng)物的糖水消耗量，體重影響不明顯；連續(xù)給藥4 周，逍遙散提高模型動(dòng)物糖水消耗量的作用反而減弱，僅表現(xiàn)出一定提高趨勢(shì)。
2.3 逍遙散連續(xù)給藥7 周對(duì)CUMS 模型大鼠開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和糖水消耗量的影響
在CUMS 程序連續(xù)實(shí)施的10 周，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的爬行格子數(shù)與站立次數(shù)、及糖水消耗量等指標(biāo)仍表現(xiàn)出低下，提示該模型的有效性和持續(xù)性。與模型對(duì)照組比較，逍遙散連續(xù)給藥7 周對(duì)以上指標(biāo)改善作用不明顯。
2.4 逍遙散連續(xù)給藥 8 周對(duì)CUMS 模型大鼠大腦皮層和海馬部位單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響
與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組的大鼠皮質(zhì)部位5-HT、DA 和NE 含量，以及海馬部位5-HIAA 含量均明顯降低，逍遙散連續(xù)給藥8 周，能顯著提高皮層5-HT 含量和海馬部位5-HIAA 含量，并對(duì)皮層部位DA 和NE 含量表現(xiàn)出提高趨勢(shì)。
3. 討論
3.1CUMS 抑郁模型的評(píng)價(jià)
采用 CUMS 程序處理大鼠3 周后，與正常對(duì)照組的大鼠比較，模型大鼠爬行次數(shù)、站立次數(shù)及糖水消耗量均明顯降低（P<0.01，P<0.05），由于大鼠的爬行格子數(shù)能反映其活動(dòng)性，站立次數(shù)能反映其對(duì)周圍環(huán)境的好奇性與探索性，糖水消耗量能反映其對(duì)獎(jiǎng)賞的反應(yīng)性，因此結(jié)果表明本研究所采用的CUMS 程序，能在大鼠身上模擬抑郁癥病人所表現(xiàn)出的冷漠、運(yùn)動(dòng)減少及快感缺失等臨床特征；進(jìn)一步連續(xù)造模至10 周，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠的爬行次數(shù)、站立次數(shù)及糖水消耗量依然顯著低下，且體重均有所減輕，提示能模擬臨床抑郁癥病人食量減少、體重下降的表現(xiàn)。綜上，本研究CUMS 造模程序能持續(xù)、有效地引起大鼠快感的缺乏，表明模型的成功。此外，大鼠開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的次數(shù)，部分文獻(xiàn)報(bào)道一周一次，本研究?jī)H進(jìn)行3 次，且間隔時(shí)間不同，主要依據(jù)于前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：每周一次，動(dòng)物對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境易產(chǎn)生適應(yīng)性，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。
單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，本研究發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)CUMS程序連續(xù)處理11 周后，可導(dǎo)致模型大鼠皮質(zhì)部位5-HT、DA 和NE 水平，以及海馬部位5-HIAA 的含量明顯低于正常對(duì)照組，但海馬部位5-HT、DA 和NE 水平變化不明顯，這與臨床上多數(shù)抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT 和NE 水平低下相似，可認(rèn)為該模型的成功。至于皮層與海馬部位遞質(zhì)水平變化的不同，筆者推測(cè)這與中樞NE 和5-HT 能神經(jīng)末梢主要投射于大腦新皮質(zhì)，少量分布于海馬有關(guān)，因此作為與抑郁癥關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)，NE 和5-HT 含量的變化在皮質(zhì)部位較為顯著。但亦有抑郁癥慢性應(yīng)激程序（非慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激，但也是多種不同的刺激反復(fù)作用，只是強(qiáng)度偏大）連續(xù)實(shí)施4 周，模型大鼠海馬部位5-HT 含量變化較皮質(zhì)部位更為顯著的報(bào)道[6]，故模型動(dòng)物腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化與刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)間不同等因素有關(guān)。
3.2 逍遙散對(duì)CUMS 抑郁模型的影響
本研究結(jié)果表明，經(jīng)逍遙散水煎劑25g·kg-1連續(xù)治療7周后，治療組大鼠的體重、活動(dòng)量較模型組均有增加，提示逍遙散能對(duì)抗CUMS造模程序?qū)?dòng)物活動(dòng)量和體重的抑制作用，與逍遙丸連續(xù)預(yù)防性給藥21天提高CUMS模型大鼠體重與自主活動(dòng)的文獻(xiàn)報(bào)道相似（這篇文章只觀察了逍遙散對(duì)模型大鼠自主活動(dòng)的作用，沒(méi)有對(duì)體重的影響，現(xiàn)在逍遙散對(duì)CUMS模型大鼠體重的影響還沒(méi)有看見(jiàn)報(bào)道）[15]。但是，逍遙散治療后對(duì)模型大鼠糖水消耗量的提高作用并未表現(xiàn)出連續(xù)性，在治療2周時(shí)能顯著提高模型動(dòng)物的糖水消耗量，在后面的治療過(guò)程中僅表現(xiàn)出提高趨勢(shì)或無(wú)明顯影響作用。查閱資料及結(jié)合本研究室其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果（另報(bào)道），筆者認(rèn)為可能與以下影響因素有關(guān)：（1）動(dòng)物種系，有學(xué)者就Wistar和SD大鼠對(duì)糖水消耗的反應(yīng)性進(jìn)行過(guò)比較[7]，發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠更易出現(xiàn)糖水消耗量下降現(xiàn)象，丙咪嗪對(duì)Wistar大鼠的治療效果顯著優(yōu)于SD大鼠。（2）5-HT受體密度或功能的改變，有報(bào)道顯示[16]，CUMS程序持續(xù)8－9周可導(dǎo)致大鼠大腦皮質(zhì)5-HT2A受體密度上升，而本室前期小鼠實(shí)驗(yàn)研究初步提示，逍遙散急性給藥可顯著拮抗5-HT2A受體，長(zhǎng)期給藥則使該受體出現(xiàn)敏感性下調(diào)的表現(xiàn)，由此推測(cè)逍遙散給藥2周提高CUMS模型大鼠糖水消耗量的作用與阻斷5-HT2A受體有關(guān)，然而隨給藥時(shí)間和CUMS程序?qū)嵤⿻r(shí)間的延長(zhǎng)，模型大鼠皮質(zhì)部位5-HT水平逐漸下降而5-HT2A受體密度逐漸升高，雖然逍遙散可使5-HT2A受體的敏感性降低，但由于其密度增加，二者作用相互抵消，故逍遙散提高糖水消耗量的作用不明顯。（3）實(shí)驗(yàn)操作，由于大鼠對(duì)喂水瓶有啃咬行為，導(dǎo)致個(gè)別糖水消耗測(cè)定實(shí)驗(yàn)中喂水瓶漏水從而直接影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此確保喂水瓶的密閉性至關(guān)重要。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，逍遙散連續(xù)8 周治療后對(duì)模型大鼠大腦皮質(zhì)部位5-HT、DA 和NE 含量的降低有對(duì)抗效應(yīng)，其中以提高皮質(zhì)部位5-HT 含量的作用尤為顯著，但對(duì)5-HT 的代謝產(chǎn)物5-HIAA 含量影響不明顯，提示逍遙散可能通過(guò)促進(jìn)皮質(zhì)部位5-HT 合成、抑制5-HT 代謝或再攝取而提高5-HT 水平；逍遙散連續(xù)8 周治療后對(duì)模型大鼠大腦海馬部位5-HIAA 含量的降低有明顯升高作用，但對(duì)5-HT 含量影響不明顯，提示逍遙散可能促進(jìn)模型動(dòng)物海馬部位5-HT 的更新。綜上，筆者認(rèn)為逍遙散的抗抑郁作用可能主要與影響不同腦區(qū)5-HT 能神經(jīng)系統(tǒng)活性有關(guān)。
本次研究發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪對(duì)模型動(dòng)物體重影響不明顯，這可能與藥物長(zhǎng)期給予所致的毒性有關(guān)，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道亦相吻合[7]。雖然丙咪嗪能通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)NE、5-HT 的重?cái)z取從而提高突觸間隙遞質(zhì)濃度達(dá)到抗抑郁作用，但長(zhǎng)期給予會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性，應(yīng)通過(guò)增加劑量達(dá)到原有效應(yīng)；此外，遞質(zhì)在突觸間隙中濃度的增加也會(huì)加速其被單胺氧化酶滅活的過(guò)程，因此本次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用丙咪嗪對(duì)模型大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響并不明顯。
綜上，基于模型大鼠行為學(xué)、糖水消耗量及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化，本次研究所采用的CUMS 造模程序成功地制備了大鼠抑郁模型，證明了該造模方法的有效性，但同時(shí)應(yīng)注意動(dòng)物種系、刺激因子的強(qiáng)度與安排、實(shí)驗(yàn)條件的一致性等眾多影響因素對(duì)造模效果和指標(biāo)準(zhǔn)確性的影響。逍遙散連續(xù)治療給藥2 周對(duì)模型大鼠糖水消耗量的異常變化有一定的對(duì)抗效應(yīng)，但此效應(yīng)未表現(xiàn)出持續(xù)性，推測(cè)與逍遙散長(zhǎng)期給藥引起5-HT2A 受體敏感性下調(diào)、而造模程序引起該受體密度上升這一矛盾有關(guān)；逍遙散連續(xù)治療給藥8 周，能顯著提高模型大鼠大腦皮層單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，特別是5-HT 水平，其次能升高海馬部位5-HIAA 含量。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明逍遙散具有抗抑郁作用，作用機(jī)制可能與影響中樞5-HT 能神經(jīng)系統(tǒng)活性有關(guān)，但對(duì)于逍遙散是否直接影響5-HT2A 受體密度還是影響其功能，是否通過(guò)影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能而影響5-HT 水平的變化，是否對(duì)不同腦區(qū)5-HT 能神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同的作用，均有待進(jìn)一步深入研究。
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【逍遙散對(duì)慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠的影響】相關(guān)文章：
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