談細胞移植治療心力衰竭研究進展
心力衰竭是一個長期困擾著科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的難題。下文來談?wù)劶毎浦仓委熜牧λソ哐芯窟M展。
心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是由于各種因素導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，從而使心室充盈或射血能力受損，產(chǎn)生一系列的病理生理改變，引起心力衰竭的癥狀和體征。心力衰竭作為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點，5年生存率與惡性腫瘤相近，嚴(yán)重者1年內(nèi)病死率高達50%。在中國，跟其他國家一樣，心力衰竭是引起住院治療的一個普遍原因，心力衰竭問題已成為一個重要的社會問題，嚴(yán)重威脅人類的健康。心力衰竭發(fā)病率日益增加，傳統(tǒng)的心力衰竭治療方法包括藥物治療、介入治療和心臟移植，前兩者未能從根本上解決心力衰竭，而心臟移植則由于供體嚴(yán)重不足以及后續(xù)的免疫抑制治療使得它的臨床應(yīng)用受到限制。干細胞是一種具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細胞，干細胞移植作為治療心力衰竭的新途徑，給我們帶來了新的曙光，近20年里，開展了大量的臨床前和臨床研究，多項研究支持各種干細胞能夠改善心臟功能以及減弱不利的左心室重構(gòu)，包括缺血和非缺血性心肌病等[1,2]。本文將對細胞治療心力衰竭的研究進展進行綜述。
1胚胎干細胞(ESCs)
ESCs來自于胚胎植入前期的內(nèi)細胞團。在擬胚體時，鼠和人的ESCs都具有分化成3胚層的能力，即，外胚層、內(nèi)胚層、中胚層(含有心肌細胞)。從擬胚體分離得到人ESCs來源的心肌細胞表現(xiàn)出了成熟心肌細胞的形態(tài)(具有適當(dāng)?shù)慕M織化肌節(jié)蛋白)，并且表達心臟特異性的轉(zhuǎn)錄因子，如NKX2.5、GATA-4、MEF2C[3]。同時，它們也表現(xiàn)出心房、心室和節(jié)點動作電位特有的自發(fā)跳動活性[4]。目前有報道稱這類細胞能夠分化成心肌細胞并改善左心室功能[5]。另外在衰減左心室的重構(gòu)，改善左心室心肌收容性功能也有一定的效果[6]。盡管關(guān)于ESCs分化成心臟的能力有完整的研究記錄，但是在倫理學(xué)和致瘤性(ESCs移植后具有形成畸胎瘤的潛在風(fēng)險[6])問題上嚴(yán)重妨礙了它們在臨床上的使用。
2誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)
在2006年，高橋和中山伸彌通過轉(zhuǎn)導(dǎo)的小鼠成體成纖維細胞用4種因子(OCT3/4、So-2、c-Myc、Klf4)制備出了摘要隨著人口老齡化進程的加快和高血壓、冠心病等常見心血管疾病發(fā)病率的上升，心力衰竭的患病率逐漸升高。傳統(tǒng)的藥物治療未能從根本上解決心力衰竭，而心臟移植則由于供體嚴(yán)重不足以及后續(xù)的免疫抑制治療使得它的臨床應(yīng)用受到限制。細胞移植作為治療心力衰竭的新途徑，來源充足，取材方便，自體干細胞避免了免疫排斥的問題，臨床應(yīng)用前景廣闊。本文就細胞治療心力衰竭的研究進展進行綜述。關(guān)鍵詞綜述;心力衰竭;細胞移植一個細胞群，它們被命名為iPSCs，這些iPSCs表達ESCs表面標(biāo)記物和呈現(xiàn)ESCs形態(tài)學(xué)，且生長特性也類似于ESCs[7]。隨后被證明iPSCs的心原性潛能很接近ESCs，并且iPSCs誘導(dǎo)來的心肌細胞具有心臟細胞特有的功能特性，如自發(fā)地跳動、收縮和離子通道的表達[8]。但是目前還沒有研究對iPSCs在動物心力衰竭模型中治療潛能做過專門的評估。盡管iPSCs擁有巨大的心臟再生希望，但是目前還有很多問題亟待解決，比如致癌性(OCT4、c-Myc、Klf4被認(rèn)為是致癌基因)，另外包括iPSC生成的低效性和細胞系變異性等問題尚未解決。因此，iPSCs應(yīng)用于臨床可能還需要一段時間。
3骨骼肌成肌細胞
骨骼肌成肌細胞來源于衛(wèi)星細胞，是一類存在于肌纖維膜基底的骨骼肌前體細胞群。當(dāng)肌肉損傷時，這些衛(wèi)星細胞將會增殖和通過分化成肌小管和新的肌纖維促進肌肉再生，由于這類細胞易于獲取，能在體外快速的擴增，而且對低含氧和缺血情況具有抵抗力，所以骨骼肌成肌細胞率先被用到了心力衰竭的臨床前和臨床研究中[9]。然而，當(dāng)成肌纖維移植到損傷的心臟中，我們發(fā)現(xiàn)它們形成了骨骼肌纖維而不是心臟的肌肉纖維[10]。骨骼肌成肌細胞促進修復(fù)的能力已經(jīng)在動物心力衰竭模型中完成了評估[11,12]。在心肌內(nèi)和冠狀動脈內(nèi)給藥后，都發(fā)現(xiàn)這些細胞分化成肌小管，并且在有疤痕的心肌上形成了骨骼肌樣的移植物。骨骼肌成肌細胞的作用是在非缺血性心肌病中改善心臟功能。在這些研究中還發(fā)現(xiàn)，心肌內(nèi)注射成肌細胞能改善左心室功能和減少間質(zhì)纖維化。I期臨床研究是在一些重癥缺血性心力衰竭患者中開展的。在實施冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)中于左心室疤痕區(qū)域注射骨骼肌成肌細胞，患者心臟功能有所改善[13,14]。在這次臨床實驗后，一些小的、非隨機的研究表明，在給缺血性心肌病患者心肌內(nèi)注射成肌細胞后，患者的左心室功能改善了[14，15]。雖然一系列的實驗研究顯示骨骼肌成肌細胞治療心力衰竭有效果，但是至今最大的臨床研究沒能進一步證實這些結(jié)論。由于在進行這些臨床試驗的時候，同時伴有CABG或安裝左心室輔助設(shè)備過程，這使得難以區(qū)分成肌細胞在血管再生中的作用。目前用骨骼肌細胞治療心力衰竭的熱情已經(jīng)褪去。
4骨髓來源的干細胞
4.1骨髓單個核細胞(BMMNCs)
BMMNCs是一類異質(zhì)細胞群，它們包含間充質(zhì)干細胞(MSCs)、造血干細胞(HSCs)、內(nèi)皮祖細胞(EPCs)和其他一些定向細胞系。由于BMMNCs很容易獲得，也不需要體外培養(yǎng)，所以很多研究員都用它們在急性心肌梗死動物模型中試驗。在豬梗死后心力衰竭模型中，通過向疤痕組織中直接注射BMMNCs沒有改善左心室功能[16]。與這個結(jié)果形成對照的是，在狗的研究中發(fā)現(xiàn)BMMNCs可以改善心肌功能，減少胞漿N末端B型利鈉肽原水平，以及促進血管再生[17]。BMMNCs在缺血性心臟病及非缺血性心臟病上均進行了研究[18,19]，在TOPCARE-DCM中，給33例膨脹性心肌病患者冠狀動脈灌注(25±135)×106BMMNCs后，患者的局部收縮和微脈管功能都得到了改善，并且N末端B型利鈉肽原血清水平也降低了，這表明BMMNCs在左心室重構(gòu)過程中是有用的。有意思的是，局部收縮功能的增強與輸注細胞的機能(如克隆形成能力)呈正相關(guān)[19]。
4.2MSCs
MSCs又叫骨髓基質(zhì)細胞，是干細胞家族的重要成員，來源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，屬于全能干細胞。MSCs能夠分化成軟骨細胞、脂肪細胞、成骨細胞和骨骼肌細胞，另外有報道稱可以分化成心肌細胞[20]，盡管目前還有爭議。在對慢性心力衰竭動物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)MSCs對治療心力衰竭還是值得期待的。到目前為止，有一項臨床研究證明MSCs對心力衰竭患者是有效的[21]。該試驗比較了三種劑量的自體或異體MSCs[(20、100、200)×106個細胞]對缺血性心力衰竭患者的影響。結(jié)果表明所有劑量都能改善患者的心臟功能。
4.3HSCs和血管EPCs
HSCs存在于骨髓中，可以分化成骨髓系和淋巴系細胞。而EPCs在缺血損傷時會動員到外周血，并分化成內(nèi)皮細胞(再內(nèi)皮化)促進新血管生成[22]。CD34+是HSCs和EPCs共有的典型表明標(biāo)記物，因此，CD34+細胞同時存在于骨髓和外周血中，并且有分化成所有類別血細胞和內(nèi)皮細胞的潛能(在血液中<1%的有核細胞是CD34+細胞)。目前已經(jīng)在臨床上開展了自體CD34+細胞移植。對缺血性心肌病患者，在進行CABG手術(shù)時與梗死周圍活的左心室區(qū)域注射CD34+細胞跟只采取CABG手術(shù)比起來有效改善了收縮功能[23]。對非缺血性心肌病患者，冠狀動脈內(nèi)輸注CD34+細胞可以增加左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和6min步行距離，同時能降低N末端B型利鈉肽原水平[24]。關(guān)于CD34+治療心力衰竭(包括缺血性和非缺血性心力衰竭)的經(jīng)驗是鼓舞人心的，但是開展的臨床研究規(guī)模較小。跟其他細胞一樣，為了評價這類細胞對心力衰竭治療的關(guān)鍵作用，開展更大規(guī)模研究是必不可少的。
5心臟干細胞(CSCs)
近來在心臟生物學(xué)上有了突破性的進展，研究發(fā)現(xiàn)成年心臟的組件(包括肌細胞)能夠發(fā)生改變。這一過程可能是由CSCs引起的，這些細胞能夠調(diào)節(jié)心臟內(nèi)環(huán)境及參與出生后心臟的生理性和病理學(xué)性的更新和修復(fù)，它們能夠分化成心肌細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞[25]。這為心力衰竭提供了新的治療途徑。在2003年，Beltrami等[26]從成年大鼠心臟中分離出一群細胞，它們表達酪氨酸激酶受體c-kit(一個干性標(biāo)記)但是缺乏HSCs標(biāo)記物。這些c-kit+CSCs具有自我更新、克隆形成和多潛能特性，能在體內(nèi)和體外分化成心肌細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞[27]。4年后，一種類似于c-kit+CSCs從成年人心臟中分離出來[27]。對梗死嚙齒動物心肌注射人CSCs后，可以改善左心室功能和結(jié)構(gòu)，還能形成嵌合心臟(含有心肌細胞組成的人心肌和血管)。在SCIPIOI期臨床試驗中，雖然隨訪還沒結(jié)束，但是現(xiàn)在的結(jié)果已經(jīng)非常鼓舞人心[28,29]。20例接受CSCs治療的患者，在CSCs輸注4個月后LVEF從輸注前的(29.0±1.7)%到(36.0±2.5)%。而在對照組中的13例患者的LVEF則沒有任何改變。研究還發(fā)現(xiàn)，CSCs的有效作用一直持續(xù)著，且隨著時間延長效果更加明顯(1年后，LVFE：+8.1%，n=17;2年后，LVEF：+12.9%，n=8)[30]。在接受CSCs治療的9例患者中，通過磁共振成像可以發(fā)現(xiàn)在4個月(減小38.1%)和1年后(減小44.8%)梗死面積有明顯的減小[28]。總之，CSCs的發(fā)現(xiàn)對心力衰竭的治療確實帶來了新的希望。這些有希望的觀察結(jié)果確保開展更大規(guī)模Ⅱ期臨床試驗。需要指出的是，在SCIPIO中所用的CSCs分離自右心房心耳，而現(xiàn)在從心肌活檢標(biāo)本中也能分離和擴增CSCs，這使得自體CSCs治療大部分慢性心力衰竭患者成為可能。
6總結(jié)
心力衰竭作為一個長期困擾著科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的難題。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，以及對它發(fā)病機理研究的深入，對于它的治療方法取得了長足的進步，但是到目前為止還沒找到一種行之有效的根治方式。干細胞治療的研究仍處于新興的初期階段，盡管還存在大量的問題亟待解決，但是目前已近表現(xiàn)出來令人驚喜的結(jié)果。ESCs作為最為原始干細胞，對心力衰竭的治療有著誘人的應(yīng)用前景。但目前還存在著倫理學(xué)和致瘤性問題，阻礙這項技術(shù)的推進。iPSCs是一種體外誘導(dǎo)的多能干細胞，有類似于ESCs的特性，但目前這項技術(shù)還不夠成熟及存在一些潛在的安全性問題，離臨床應(yīng)用還有一段路要走。骨骼肌成肌細胞，不僅容易分離和擴增，并且在臨床前和臨床研究中也證實了移植到心臟后細胞發(fā)生了分化，但是未表現(xiàn)出預(yù)期的治療效果，且分化的細胞也不是心肌細胞。骨髓細胞的一類異質(zhì)細胞，由于易于獲取，在臨床研究中應(yīng)用比較廣泛。在心力衰竭的治療研究中，主要采用直接移植和純化后移植兩種策略，目前獲得的研究結(jié)果有證據(jù)表明它們能改善心臟功能，但是還需要大規(guī)模的臨床試驗來驗證。CSCs作為心臟生物學(xué)上的突破性研究發(fā)現(xiàn)，目前這類細胞在心力衰竭治療研究中所取得的令人驚喜的結(jié)果，可能會根本性的改變心力衰竭治療的方法。由于干細胞來源充足，取材方便，自體干細胞避免了免疫排斥的問題，其臨床應(yīng)用前景廣闊。我們期待更多的研究為心力衰竭的干細胞治療提供充分的理論及實踐指導(dǎo)。
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