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先天性白內障致病基因研究進展
摘要: 先天性白內障是兒童常見的致盲性眼病, 具有遺傳異質性, 每10 000個新生兒中就有1~6例先天性白內障, 其中1/3患者與遺傳有關, 先天性白內障有三種不同的遺傳方式:常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體連鎖遺傳。而其中常染色體顯性遺傳是先天性白內障最常見的遺傳方式,F如今報道, 與先天性白內障相關的基因分為4類:晶狀體蛋白、膜蛋白、細胞骨架蛋白、生長發育調節因子。本文就對先天性白內障的致病基因以及分子發病機制進行綜述。
關鍵詞: 先天性白內障; 晶狀體蛋白; 基因突變
先天性白內障是兒童常見的致盲疾病, 發病機制復雜, 有家族遺傳性和異質性[1]。患兒的臨床表型與致病基因關系復雜, 發病機制有待深入研究。先天性白內障有三種遺傳方式, 即常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體遺傳。其中以常染色體顯性遺傳最為常見。先天性白內障發病可以是散發性, 也可以是單眼或者雙眼發病, 并伴隨綜合征的發生。隨著分子技術的發展, 已發現三十多種致病基因和百個基因突變位點與先天性白內障相關。
一、晶狀體蛋白基因
晶狀體的透明度依賴于晶狀體蛋白的結構和功能, 晶狀體蛋白可以分為α晶狀體蛋白、β晶狀體蛋白、γ晶狀體蛋白3個家族。分別由不同晶狀體蛋白基因編碼, 是白內障重要的候選致病基因[2]。如今, 發現與白內障相關的突變位點大部分都與晶狀體蛋白基因有關。
1. 1 α晶狀體蛋白 α晶狀體蛋白有2個家族成員:α-A晶狀體蛋白和α-B晶狀體蛋白, 分別由CRYAA基因和CRYAB基因編碼, 屬于小熱休克蛋白家族, 具有分子伴侶的作用 [3] , 協助蛋白質正確的折疊, 維持正常的結構與功能。另外, 還具有激酶活性, 與細胞骨架蛋白相互作用。α-B晶狀體蛋白質存在心臟、肌肉、腎臟中, 與α-A蛋白質以1∶3比率在中央上皮細胞表達。CRYAA基因突變常發生在保守區外, 如今發現與先天性白內障相關的突變位點有8個[4]。α-晶體蛋白基因突變導致的先天性白內障在不同地域不同個體中表現不同的臨床表型, 具有多態性。帶狀、板層狀、核性、后極性白內障等表型都有報道。
1. 2 β-晶狀體蛋白 β-晶狀體蛋白是水溶性蛋白, 占晶狀體蛋白總量35%。與γ晶狀體蛋白同屬于“β/γ晶狀體蛋白家族”, 具有兩個結構域, 結構域由兩個保守GreeK-Key基序組成。β-晶狀體蛋白由3種CRYBB和4種CRYBA蛋白表達, 分別位于不同染色體。CRYBB2是晶狀體內表達最多的基因。目前發現β晶狀體蛋白有5種引起先天性白內障的突變, 在不同程度上, 發生白內障。其中CRYBB2有3個突變位點(Q155X、D128V、W151C), 這些突變在白內障表現型中有明顯的異質性, 不同家系同一個突變位點, 導致的白內障表現不同。CRYBB2蛋白功能受到細胞生理和遺傳特性調節。CRYBA1/A3的突變位點, 存在91位甘氨酸的缺失, 然而, 家系白內障類型各不相同:板層白內障、粉塵狀核性和粉塵狀板層白內障。研究發現氨基酸序列改變, 引起蛋白質不能折疊, 蛋白質溶解性下降。
1. 3 γ-晶狀體蛋白 γ-晶狀體蛋白是一種高度穩定的蛋白, 分為γA、B、C、D、E、F和γS兩組, 第一組基因表達在最初的纖維細胞, 并在發育早期繼續表達, 是晶狀體核的主要構成部分。分別由CRYGA-F基因編碼, 其中CRYGA、CRYGB、CRYGE、CRYF編碼框內存在終止密碼子, 被稱為假基因, 只有CRYGC和CRYGD在人類晶狀體中表達。CRYGD基因突變引起多種類型白內障:核性金珠樣白內障和珊瑚狀白內障等。γ-S在晶狀體發育晚期才開始表達, 編碼基因為CRYGS。
二、細胞骨架蛋白基因
細胞骨架蛋白是細胞體內重要的胞漿蛋白。念珠狀纖維蛋白是中間絲類型蛋白, 是唯一的晶狀體特異性細胞骨架蛋白, 并只在晶狀體纖維細胞內表達, 念珠狀纖維蛋白含有兩個核心成分――BFSP1和BFSP2。研究表明, 先天性白內障與BFSP2有關, 該基因定位在人染色體3q21-25位點上, BFSP2的696-698位核苷酸GAA/ R278W突變, 會導致青春期白內障。
三、膜蛋白
晶狀體不存在血管組織, 晶狀體為了維持其功能, 需要晶狀體細胞表面的膜蛋白, 以保證細胞間信號傳導和晶狀體透明度。膜蛋白不僅在維持細胞代謝, 且在離子平衡方面起著重要作用。其中研究報道, 縫隙連接蛋白基因(CJA)和主要內源蛋白基因(MIP)的基因突變, 能導致白內障形成。
四、縫隙連接蛋白
由于晶狀體缺乏血管組織, 纖維細胞的生存對胞間信號高度依賴, 而縫隙連接通道蛋白在細胞間形成一個信號網絡, 正是這個網絡結構維持了晶狀體的代謝平衡和滲透壓, 晶狀體纖維細胞通過這個縫隙連接蛋白與胞外物質相互連接?p隙連接蛋白家族共有>20個成員, 其中在晶狀體內表達的是Cx43、Cx46和CX50。晶狀體上皮細胞表達Cx43蛋白, 隨著分化成纖維細胞, Cx43表達量下降而Cx46蛋白和Cx50蛋白表達量上調。核性及粉塵狀白內障的跟Cx50和Cx46的基因突變相關, Cx50定位與人染色體1q21.1, Cx50基因密碼子88位點無義突變, 導致氨基酸序列第2個跨膜區發生脯氨酸取代絲氨酸, 另外還有13個Cx50突變位點已經報道了, 包括V44E, V64G, V79L, P88Q, Q48K, P189S, R198Q, R23T, W45S, D47N, D47Y, S276F, I274M。CJA3基因編碼Cx46蛋白, 位于人染色體13q11-q13區域, 研究報道發現CJA3基因存在14個突變位點, CX46的187密碼子從脯氨酸轉變為亮氨酸取代(P188L), 能引起晶狀體渾濁, 形成核性及粉塵狀白內障。
五、晶狀體主要內源蛋白基因(MIP)
MIP是跨膜水通道蛋白家族成員之一, 普遍存在細胞膜表明, 實現水分子的主動跨膜運輸。在細胞膜上, MIP形成1個四聚體, 構成水通道, 減少晶狀體纖維蛋白間空隙來維持晶狀體透明狀態。最新研究發現, MIP基因在跨膜區外的基因突變也能導致白內障形成, 該方面研究有待深入。
六、發育調節因子
在生長發育以及分化過程中, 晶狀體發育受到轉錄因子在時間和空間的協調作用, 這些調節因子的突變, 會導致晶狀體蛋白質的正常表達, 目前報道的調節因子基因有PITX3、MAF、HSF4。研究發現PITX3參與眼組織的早期發育, 在胚胎發育中協調基因活性, 決定細胞命運。PITX3基因的突變形成角膜渾濁、虹膜粘連、小角膜等眼部異常, PITX3基因657位核苷酸插入17個核苷酸序列, 會導致后極性白內障發生。MAF的R288P突變位點, 會引起先天性白內障, 還包括小角膜、前節發育異常。
七、小結
先天性白內障無論在臨床表現還是基因遺傳特性都呈復雜性, 具有高度遺傳異質性。任何與晶狀體發育分化相關的基因突變都會導致白內障的形成, 同一基因的同一突變位點在不同的遺傳家系中有不同的表現類型, 而相同的表現型可能由不同染色體上的致病基因導致, 基因型和表現型的關系尚待明確。隨著分子生物技術的發展, 尤其是高通量測序, 基因重組技術、PCR技術、生物芯片技術的應用, 大大提高了先天性白內障致病基因的篩選和定位, 豐富了先天性白內障致病基因家譜, 對在細胞和整體研究提供契機。然而, 先天性白內障相關的致病基因已經明確, 但基因的功能性研究有待深入研究, 以期對今后先天性白內障有更全面認識, 為進一步闡明先天性白內障的發病機制和基因治療奠定基礎。
參考文獻:
[1] 宋籽潯, 肖偉. 先天性白內障致病基因研究進展. 國際眼科雜志, 2013, 13(8):1564-1568.
[2] 夏欣一, 楊濱, 崔英霞, 等. 常染色體顯性先天性白內障致病基因研究進展. 中國優生與遺傳雜志, 2008(16):10-12.
[3] 布娟, 趙堪興. 遺傳性白內障致病基因及其機制的研究進展. 眼科研究, 2006(24):219-221.
[4] 王開杰, 朱思泉, 程杰. 先天性白內障致病基因及其功能研究進展. 中華眼科雜志, 2010(46):280-284.
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