磁性微球的生物醫學進展
1、磁性微球的制備
磁性微球的制備方法較多，不同類型的磁性微球制備方法不同。大致可分為物理法和化學法。物理法有噴霧干燥、熱處理法和冷凍凝聚法。化學法有乳液聚合法、懸浮聚合法、分散聚合法、自組裝法和生物合成法等。
1.1噴霧干燥法
噴霧干燥法是將磁流體分散在基體材料的溶液中，利用噴霧干燥制得磁性微球。王強斌等〔7〕將納米磁流體分散在聚丙烯腈的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，混合均勻后進行噴霧，得到外形規整、粒徑分布較窄、磁含量約15%的聚丙烯腈磁性微球，得到的磁性微球可作為固定化酶的載體。
1.2熱處理法
熱處理法是將蛋白質分散在磁流體中，在超聲激烈攪拌下加熱，使蛋白質穩定，可得到蛋白質包覆的磁性微球。Jchatterjee等〔8〕采用此法得到了分散性良好的人血清白蛋白(HSA)磁性微球。將HSA加入到磁流體中，然后將混合液倒入棉子油中，先在低溫(4℃)下高速超聲攪拌，然后加熱到130℃，同時保持高速的攪拌，持續一定時間，然后冷卻洗滌。得到的磁性微球分散良好，穩定性較化學交聯蛋白質得到的磁性微球更好。
1.3冷凍凝聚法
冷凍凝聚法是將磁流體分散在基體材料中，再加入液體石蠟，攪拌。低溫冷卻后加入有機溶劑攪拌、過濾、洗滌可得到包覆Fe3O4的磁性微球。張勝〔9〕等利用冷凍法制備了包裹超微Fe3O4和平陽霉素的明膠磁性微球。此微球具有較好的靶向性和緩釋性。
1.4乳液聚合法
乳液聚合法是將磁流體分散在高分子單體中，加入乳化劑，高速攪拌剪切乳化。同時高分子單體在乳液滴中發生聚合反應，形成了磁性顆粒均勻分散的磁性高分子微球。謝鋼〔10〕采用乳液聚合法制備了PS(聚苯乙烯)/Fe3O4復合微球，并研究了不同的分散穩定劑對所制備的復合磁性微球的影響。懸浮聚合和乳液聚合類似，將磁流體加入到高分子單體中，不加乳化劑的情況下，借助高速攪拌的作用將單體分散成小液滴，單體在小液滴中反應，得到磁性高分子微球。王勝林〔11〕等采用懸浮聚合法制備了聚苯乙烯磁性微球。將Fe3O4磁性粒子用一種復合分散劑進行表面處理后分散到苯乙烯中，從而形成苯乙烯磁流體，在磁流體中加入引發劑單體二乙烯基苯(DVB)，然后將磁流體分散在水中，經過高速剪切乳化，形成穩定的微懸浮液，在穩定的溫度下發生聚合反應。最后過濾分離，得到包覆良好的磁性微球。乳液聚合與懸浮聚合法得到的磁性微球的粒徑不同，采用乳液聚合法可得到納米級的磁性微球，而懸浮聚合法得到的磁微球一般為微米級。乳液聚合法制備磁性微球過程中需加入乳化劑，因此，需要進行洗滌、熱處理等一些后續的處理。采用不同的聚合方法，可制備不同粒徑的磁性微球。邱廣亮〔12〕等采用分散聚合法制備了Fe3O4/P(St-CBA)復合磁性微球。采用分散聚合法，在磁流體存在下，以乙醇-水為分散介質，以聚乙二醇為分散劑和穩定劑，進行苯乙烯(St)-馬來酸酐(CBA)-二乙烯基苯的三元共聚，合成出了粒徑比較均勻、磁響應性較強的高分子磁性微球。
1.5自組裝法
ZhuYihua〔13〕通過在微球上連續的組裝Fe3O4納米顆粒和高分子電解質，得到了具有粒徑和組成可裁剪的磁性SiO2微球。層沉積的條件是當Fe3O4和高分子電解質所帶的電荷相反時，利用靜電吸引形成了多層組裝。由此形成了在SiO2微球上Fe3O4和高分子電解質交替組裝的結構。微球表面層數可通過層層吸附的方法控制，從而控制微球的大小。得到的微球表面包覆著均勻納米顆粒。這種尺寸大小可控的磁性微球具有廣闊的應用。
1.6生物合成法
生物合成法是指自然界中的一種向磁微生物，這些生物在沿著地球磁力線移動時，在體內合成生物膜包覆的磁性超微粒子。
2、磁性微球的應用
磁性高分子微球具有高分子微球的特性，可通過共聚、表面改性賦予其表面多種反應性功能基團，如—COOH，—NH2，—OH，—COH等，與生物活性物質的交聯吸附能力大。同時，又因微球內部含有磁性粒子，具有超順磁性，可在外加磁場的作用下快速運動。因而，在生物醫學、細胞學和生物工程等領域有著廣泛的應用前景。
2.1固定化酶
固定化酶是指利用物理吸附或化學結合法將自由酶固定到載體上以提高酶的操作穩定性和反復回收利用酶的技術〔14〕。磁性微球用于固定化酶利于固定化酶從反應體系中分離和回收，操作簡便。同時利用外部的磁場可控制固定化的運動方式和方向，可替代傳統的機械攪拌，提高酶的催化效率。任廣智〔14〕等制備了用于固定化酶的磁性殼聚糖微球。首先用化學共沉淀法制備了磁流體，隨后在磁流體存在下進行殼聚糖和戊二醛的共聚反應。該微球具有良好的磁響應性，在外加磁場下可被快速的從溶液中分離出來。磁性纖維素微球和磁性聚2-羥乙烷甲基丙烯酸酯-乙烯基二甲基丙烯酸酯(HEMA-EDMA)微球上固定脫氧核糖核酸酶，此固定化酶可用于染色體和DNA質粒的分解。BohuslavRittich〔15〕制備并研究了此固定化酶的特性。磁性纖維素微球的制備是在纖維膠中分散磁粉，通過纖維膠溶膠-凝膠的轉變制備。磁性聚(HEMA-EDMA)微球是通過分散聚合2-羥乙烷甲基丙烯酸酯(HE-MA)和乙烯基二甲基丙烯酸酯(EDMA)，同時加入磁粉。在磁微球表面引入氯三嗪(Chlorotriazine)，使脫氧核糖核酸酶能通過化學鍵固定在磁微球上。GuoZheng〔16〕等制備了聚聯乙烯苯-乙烯醋酸包裹納米尺寸的Fe3O4的磁性微球，得到的聚合物微球具有多孔結構。在微球上固定脂肪酶，酶的固定速度快，載酶量大，脂肪酶與磁性微球之間結合緊密，固定化的脂肪酶活性高，熱穩定性好，重復使用6次后，酶的活性仍能保留74%，表明固定化酶有較長的'使用壽命。
2.2靶向藥物
靶向給藥，尤其是抗腫瘤靶向藥物是近年來國際上研究的一個熱點，良好的藥物靶向治療有助于增加病灶部位藥物濃度，減少藥物用量，降低不良反應，具有良好的應用前景。UrsHaKfeli〔17〕在磁性微球上標定β-放射錸(Re)-188，磁性載體是由金屬鐵和活性炭組成。由于磁性載體(MTC)能有效靶向到腫瘤部位，所以Re-MTC能集中對腫瘤部位輻射治療，減小了對周圍組織和器官的輻射。MuniyandySaravanan〔18〕制備了用于治療關節炎的二氯苯二磺酰鈉凝膠磁性微球。二氯苯二磺酰鈉是一種抗炎和止痛藥，能用來治療關節炎。由于生理半衰期短，需要持續頻繁的注射以維持其治療效果，需要緩釋以長期維持其濃度。同時這種藥物具有很強的副作用，如胃潰瘍、腸胃出血、過敏性反應等。制備凝膠磁性微球靶向藥物到需要的部位，實驗表明此微球的藥物釋放超過18天，采用超聲波能加快藥物的釋放。
2.3細胞的分離
有效的細胞分離是臨床和免疫學的基本而重要的步驟。磁性微球在細胞分離中的應用之一是血液中紅細胞的分離;另一種應用是在臨床進行自身骨髓移植時用于清除骨髓中已轉移的癌細胞、異體骨髓移植時清除骨髓中的T細胞等�？道^超等〔19〕用物理吸附和化學鍵共價結合的方法，將抗人膀胱癌單克隆抗體連接到預先制備的聚苯乙烯磁性微球表面，構建了能特異地與靶細胞結合并賦予其磁響應性的免疫磁性微球(Immunomagneticmicrospheres，IMMS)，用于從骨髓中分離癌細胞。實驗證明，所構建的IMMS可有效地和靶細胞結合。用IMMS從動物骨髓中分離癌細胞的初步實驗表明，IMMS可有效清除癌細胞，而骨髓細胞僅有很少量的損失。JhunuChatterjee〔20〕用血凝素修飾聚苯乙烯磁微球和白蛋白微球，用于紅細胞的分離。用血凝素修飾聚苯乙烯微球和白蛋白微球后，其具有良好的結合紅細胞的能力。白蛋白微球與合成的聚合物微球相比較更具優勢。因為經白蛋白微球分離后的紅細胞能重新注射進入病人的體內。
2.4診斷
磁性蛋白微球在醫學診斷中也具有廣泛的應用，包括超聲檢查中作為回波對照劑，核磁共振成像對比增強等。SAvivi(Levi)〔21〕采用了高強度超聲法合成磁性蛋白質微球。方法是用五羰基鐵或醋酸鐵、牛血清白蛋白(BSA)作反應物，在水或癸烷的溶液中進行高強度的超聲振蕩，所制備的磁性微球由BSA包覆氧化鐵組成。不同化學組成的放射性微球近來已用于診斷和治療。磁性靶向放射性微球具有磁響應性，能夠靶向到特定的部位。UrsO等〔22〕用放射性In標定磁性靶向載體。采用(ABz-DOTA)作為螯合劑時，接著螯合銦與磁性微球鍵合，得到的放射磁微球在血漿中具有較好的穩定性，表明In標定的磁微球作為治療前的診斷工具能保證長期的觀察。由于磁性微球具有諸多優異的性能，其在生物醫學領域中的應用越來越廣泛。然而對于磁性微球制備過程中的粒徑的控制、作為靶向載體的磁性微球進入人體后的穩定性、鐵磁性物質在人體內的積累等問題仍需要進行深入的研究。
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