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抗生素藥品晶型工藝的研究
【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放線菌、細菌)的次級代謝產(chǎn)物，從發(fā)酵液中提取精制而得。由于提取工藝和選用的溶媒，結晶條件如果不同，同種抗生素可能會不同晶型。不向的晶型直接影響藥品的生物利用度、穩(wěn)定性和毒性。因此，對抗生素藥品晶型工藝的研究是非常重要的。
【關鍵詞】抗生素藥品 ;晶型工藝
引言：
對藥物晶型的研究需要選擇科學合理的方法，應用準確的技術，才能夠得到準確的研究分析數(shù)據(jù)。藥物的晶型是影響藥物臨床療效、穩(wěn)定性與質(zhì)量可控性的重要因素。在藥物晶型研究中需要選擇合理的方法，應用合適的技術，才能夠得到準確的研究結果。本文通過對抗生素藥品晶型工藝的研究，以提升我國藥物晶型分析檢測和質(zhì)量標準控制的水平。同時為我國晶型藥物的科學準確分析和合理有效監(jiān)控提供檢測技術依據(jù)。
一、晶型與溶解度和生物利用度的關系
同一種抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都會相差較大，有的甚至于涉及到其有效或無效的問題。相關研究證明顯示，無味氯霉素有A型與B型兩種，A型晶體較大，口服后不易被吸收，血藥濃度低，療效很小，被稱為無效的晶型或無活性晶型，B型體小，口服易被吸收，療效高，被稱為活性晶型。利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。
紅霉素微溶于水，有無水物、一水物和二水物，并有不同的熔點，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我國已開始對紅霉素進行晶型研究，鹽酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差懸殊，這些都與生物利用度有關。土霉素和四環(huán)素有不同的晶型，各種晶型在水中的溶解度有的相差數(shù)倍，它們的血藥濃度低也可能與其晶型有關，尚有待進一步研究。
二、晶型與毒性和不良反應
抗生素的晶型，不但與生物利用度有關，而且與毒性或某些副作用有關。早在1954年，從匈牙利進口的油質(zhì)普魯卡因青霉素，在臨床上普遍反應注射后劇烈疼痛，有的則發(fā)生局部無菌性化膿，經(jīng)化學分析，一般毒性試驗，均符合規(guī)定。其后，經(jīng)研究證明，是普魯卡因青霉素晶型過大或晶體聚集成團所致。國外有報導，多烯類抗生求如制霉菌素，兩性霉等的晶型與毒性有密切關系，曲古霉素等毒性有時不合格，是否與晶型有關，尚待研究。
三、晶型與穩(wěn)定性
晶型與穩(wěn)定性有密切關系。不同的生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的晶型各不相同，不同的晶型其穩(wěn)定性相差懸殊，因此，在一定意義上講，晶型的要求，不僅對提高藥品質(zhì)量提供關鍵性依據(jù)，而且對于改進合理工藝創(chuàng)造條件。
利福平是最典型的例子。于1965年問世以來，由于療效高、副作用小，是國際醫(yī)學臨床上的評價較好的抗生素類物。我國于1972年試制成功，1974年正式投產(chǎn)，國產(chǎn)利福平與國外同類產(chǎn)品比較，最主要的是穩(wěn)定性差，經(jīng)多方面分析，其原因是晶型問題。當時國產(chǎn)利福平是無結晶或結晶不完全，而國外產(chǎn)品是晶型的，結晶完全。經(jīng)過工藝改革，獲得良好的晶型，使產(chǎn)品達到了現(xiàn)有的穩(wěn)定性。
表中：A：丁醇-水轉晶。B：石油醚重結晶，C：丙酮重結晶，D：乙醇結晶乳糖酸紅霉素，有B型和A型結晶，而B型是穩(wěn)定的，A型不穩(wěn)定。
單硫酸卡那霉素由于工藝不同，有大晶型和小晶型。近來有報導，卡那霉素大晶型雙小晶型穩(wěn)定性好，試驗證明大晶型產(chǎn)品可在130℃三小時效價與顏色均無任何變化，而小晶型則不然。利福定I型結晶產(chǎn)品具有特別質(zhì)量穩(wěn)定性，同時生物利用度好，是較為理想的晶型。
四、晶型轉變
無味氯霉素有A晶型和B晶型。根據(jù)日本特許公報昭和46-17153介紹，將A晶型原料，加表面活性劑(如吐溫80℃)，加熱(100℃)，強加攪拌，乳化后噴霧干操，即可將A晶型轉化為B晶型。這是由于，在乳化劑的作用下，經(jīng)過加熱，使原有的A晶體處于熔融狀態(tài)，被乳化劑分成細滴，而懸浮在水中，再經(jīng)冷卻后，形成新的細小的B晶型。
中國藥典(1990)收載的無味氯霉素原料為A晶型或B晶型，而收載的無味氯霉素片是由B晶型原料制備的，并規(guī)定用紅外光吸收光譜檢查，應與無味氯霉素B晶型對照品的圖譜一致。如果用A晶型原料，必須先轉B晶型，才能制備片劑。該藥典收載的無味氯霉素混懸液，在其制備過程中使A晶型又轉變成B晶型，并要求制劑中A晶型的含量限度。
五、晶型的檢查方法
檢查晶型的方法較多，而常用以下幾種檢查法：
1、紅外光吸收光譜法
同一抗生素的不同晶型的紅外光吸收光譜各不相同，可用標準品繪制各種晶型的紅外光吸收圖譜，用來鑒別晶體在各種晶型混合體中，也可以利用各自的最大吸波長檢查或測定某一晶型的比率，例如，無味紅霉素A晶型的最大吸收波長為843cm-1;B晶型在855 cm-1波長處有最大吸收，有報導，兩者吸收度之比有良好的線性關系，根據(jù)這一方法，可測定混合晶型中A晶型的比例限度。
2、偏振光檢查法
凡晶型級粒，在偏振光顯微鏡下觀察，轉動檢偏鏡，旋轉360°，出現(xiàn)四明四暗，有明顯地雙折射和消光位現(xiàn)象，可判別出晶體大小，形狀等。
USPZZ(1990)附錄規(guī)定，用偏振光顯微鏡檢查正文收載的89種抗生素原料中的60種藥品晶型檢查; 中國藥典用該法檢查鹽酸林可霉素和利福平的結晶度; BP(1988)收載的48種抗生素原料，有結晶度要求的29種，但未見規(guī)定具體檢定方法。
3、x衍射分析
通過X衍射譜可直接看出，有明顯吸收峰的是晶型，沒有吸收峰的是非晶型或結晶晶體不完全。粉末 X 射線衍射法( PXRD) 定量分析方法，獲得供試品的晶型含量數(shù)據(jù) PXRD 是表征供試驗品對 X 射線的衍射效應，即衍射峰值位置與衍射強度關系的圖譜。晶型供試品的衍射峰的數(shù)量與對稱性和周期性相關，各個衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰強度可用峰高度或峰面積表示，其絕對強度值等于每秒的計數(shù)點 CPS 單位，相對強度值等于( 其他峰絕對值/最強峰絕對值) ×100%; 衍射峰值強度比例表示各衍射峰間的相對強度關系和衍射峰形幾何拓撲變化。
結語：
對抗生藥物多晶型工藝的研究，有助于保證藥物制劑在生產(chǎn)和貯存過程中理化性質(zhì)的穩(wěn)定性，提高藥物生物利用度，減少毒性，增進療效。通過了解和分析各固體制劑加工過程中各種因素對多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長及晶型，最大限度地減少低效、無效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。藥物晶型與療效的關系目前了解得還不太多，特別是晶型為什么能影響療效，尚待進一步研究。
參考文獻：
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