枸櫞酸鉀緩釋片的制備

枸櫞酸鉀緩釋片的制備

【摘要】  目的制備枸櫞酸鉀緩釋片并考查其體外釋放機制。方法 采用正交試驗，以體外累積釋放率為指標，篩選枸櫞酸鉀緩釋片的處方工藝。結果 100 g素片中加入聚丙烯酰胺樹脂5 g、滑石粉0.38 g，所制得的枸櫞酸鉀緩釋片在體外按Higuchi模式釋藥;0.5、1.5、3 h累積釋放度分別為(44.5±0.8)%、(59.1±0.7)%、(95.1±0.7)%，符合2010年版《中國藥典》相關規定。結論 所制備緩釋片工藝合理，體外試藥效果良好。

【關鍵詞】  枸櫞酸鉀;緩釋片;聚丙烯酰胺樹脂;處方工藝;累積釋放度

　Abstract:ObjectiveTo prepare potassium citrate sustained-release tablets and study its in-vitro release mechanism.Methods Technological parameters of tablets were screened through the orthogonal test with the accumulative releasing rate as index.Results The optimized parameters were as follows:polyacrylamide resin 5 g/100 g potassium citrate tablets,talc 0.38 g/100 g potassium citrate tablets.Releasing rate of potassium citrate from tablets was demonstrated in accordance with Higuchi profile.Accumulative releasing rates of 0.5 h,1 h,3 h are (44.5±0.8)%,(59.1±0.7)%,(95.1±0.7)% respectively,which were consistent with Chinese Pharmacoeia(2010 Edition).Conclusion This process of sustained-release tablets is reasonable with a good performance in-vitro release effect.

　　Key words:potassium citrate; sustained-release tablet; polyacrylamide resin; technology; accumulative releasing

　　枸櫞酸鉀于1985年被美國FDA批準為單味藥治療遠端腎小管酸中毒、低枸櫞酸尿性草酸鈣結石及尿酸結石伴或不伴有含鈣結石，對泌尿系各類結石均有防治作用[1]。由于枸櫞酸鉀屬于極易水溶性藥物，每片劑量很大，采用通常的骨架緩釋技術，片重會達到1 g左右，導致患者吞服困難;而且骨架緩釋片制備工藝復雜，緩控釋材料用量大、成本高。國內已有將枸櫞酸鉀制成5.5 mm的球狀異型緩釋片[2]的文獻報道，該制劑片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次，患者的順應性差。為此，筆者嘗試以自制改性聚丙烯酰胺樹脂作為水性包衣材料制備枸櫞酸鉀緩釋片，片重適中，每次只需服用2片，工藝簡便，成本低廉，不需添加任何增塑劑，也不必進行后期加熱膜愈合。

　　1儀器與試藥

　　1.1藥品與試劑

　　枸櫞酸鉀(臺山市新寧制藥有限公司);枸櫞酸鉀對照品(金測分析技術天津有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30，廣州南方化玻公司，化學純);微晶纖維素(淮南山河藥用輔料有限公司);滑石粉(桂林桂廣滑石開發有限公司);無水硫酸銅(廣東隴西化學廠，分析純);無水乙醇(廣州化學試劑廠)。

　　1.2儀器

　　THP型花籃式壓片機(上海天翔健臺制藥機械有限公司);W-71-G型噴槍(日本大阪公司);BY-600型薄膜包衣機(揚州諾亞機械有限公司);C651直聯式空氣壓縮機(泉州華達機械有限公司);ZRS-6型智能藥物溶出儀(天津大學無線電廠);紫外分光光度計(北京萊伯泰科儀器有限公司)。

　　2方法與結果

　　2.1枸櫞酸鉀片芯制備 

　　稱取枸櫞酸鉀原料藥200 g，微晶纖維素 10 g，等量遞增混勻，過80目篩。以質量分數10%PVP乙醇溶液(乙醇體積分數80%)為黏合劑，濕法制粒，過20目篩，置烘箱50 ℃干燥2 h，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片重約576 mg(標示量為540 mg)。

　　2.2包衣過程[3]

　　稱取自制聚丙烯酰胺樹脂適量，加體積分數95%乙醇于60 ℃水浴溶解。滴加入等量蒸餾水并不停攪動，使瞬時產生的不溶物能逐漸溶解，待生成乳白色混懸液時，將剩余蒸餾水全部加入。70 ℃水浴揮干乙醇，300目篩過濾，得淡乳白色溶液，加入適量滑石粉以防止包衣過程粘片。片芯置于包衣機中，片床溫度控制45 ℃左右，壓力控制0.2～0.4 kPa，鼓風吹干后反復噴涂至水分散體用盡。包衣初期，應控制低速噴液，待片芯表面包覆少量衣膜后，可提高噴液速度直至包衣結束。

　　2.3檢測方法建立[4]

　　2.3.1標準曲線繪制精密稱取枸櫞酸鉀對照品適量，用水配成質量濃度為1.128 mg/mL的溶液作為儲備液。精密量取儲備液0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 mL置50 mL量瓶中，加2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，定容后搖勻靜置10 min，另取CuSO4溶液5 mL定容至50 mL作為空白對照。在(240±2) nm波長處測定吸光度。枸櫞酸鉀質量濃度在11.28~67?68 μg/mL范圍內，與吸光度呈良好線性關系，其回歸方程為A=0.0116ρ+0.0107，r=0.999 6。

　　2.3.2加樣回收率試驗精密稱取已知含量的樣品(約相當于含有枸櫞酸鉀25 mg)共9份，置100 mL量瓶內，分別加入10.25 mg/mL枸櫞酸鉀對照品溶液1、3、5 mL，每個濃度平行3份，按“2.3.1”項方法測定吸光度。樣品平均加樣回收率為98.9%，RSD=1.60%(n=9)。表1枸櫞酸鉀回收率試驗結果

　　2.3.3含量測定方法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于含枸櫞酸鉀50 mg)置100 mL容量瓶中，加入適量蒸餾水，超聲20 min，定容至刻度，過濾。精密量取續濾液3 mL置50 mL容量瓶中，加入2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，加蒸餾水至刻度，按“2.3.1”項方法測定吸光度。

　　2.3.4體外釋放度測定按2010年版《中國藥典》二部附錄ⅹC第一法，取6片枸櫞酸鉀緩釋片放入轉漿中，以蒸餾水900 mL為溶出介質，溫度(37±0.5)℃，轉速50 r/min，在0.5、1、3 h時分別取溶液8 mL，用0.8 μm微孔濾膜過濾，并及時在容器中補加蒸餾水8 mL。棄去初濾液，精密量取續濾液3 mL，置50 mL容量瓶內，加入CuSO4溶液5 mL，以蒸餾水定容，搖勻后待用。以稀釋相同倍數的CuSO4溶液作為空白，在240 nm波長處測定吸光度，計算每片在不同時間的釋放量。

　　2.4處方優化

　　根據預試驗結果確定影響枸櫞酸鉀緩釋片的主要因素為聚丙烯酰胺樹脂用量(A，g/100 g枸櫞酸鉀片芯)及滑石粉用量(B，g/100 g枸櫞酸鉀片芯)。根據《美國藥典》標準，并參考2010年版《中國藥典》附錄緩釋片要求， 枸櫞酸鉀緩釋片0.5 h、 1 h、 3 h釋放率(Q)分別為標示量的35%～55%，50%～70%和80%以上。參照硝苯地平緩釋片綜合評分的設計思想[5]，以Q0.5 h和Q1 h越接近中間值為佳，[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2反映了0?5 h、1 h時釋放度的偏差,此偏差值越小越佳;3 h時應釋放80%以上，Q3 h值應越大越佳。故以Q為基礎，設計綜合評分Y[Y=Q3 h-[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2]值為篩選指標。對以上兩個因素進行考察，每因素分設3水平，以正交表L9(34)安排試驗，以體外釋放度為指標，分別對結果進行分析，試驗因素水平及結果分別見表2、表3。表2因素水平表表3正交試驗結果由表3可知，最優處方為A3B3，即100 g素片中加入聚丙烯酰胺樹脂5 g、滑石粉0.38 g。

　　2.5優選處方驗證

　　根據正交試驗結果A3B3條件制備3批樣品，體外釋放特性和重現性良好，見表4。

　　2.6釋藥機制

　　取按處方A3B3包衣的枸櫞酸鉀緩釋片,照“體外釋放度測定”項下方法,分別于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 h時取樣,應用零級、一級、Higuchi方程及威布爾分布分別對Q和時間(t)進行擬合,得到線性方程分別為:Q=0.196t+0.3683(R2=0.9912);ln(1-Q)=-0.09966t-0.0047(R2=0.9945);Q=0.4933t1/2+0.0968(R2=0.9998);lnln(1/1-Q)=0.6404t-0.8066(R2=0.9966)。從釋放擬合結果看,Higuchi方程更符合自制枸櫞酸鉀緩釋片的釋藥機制。表4樣品累積溶出百分率

　　3討論

　　市面上聚丙烯酸樹脂包衣一般需添加10%~25%增塑劑，并在包衣后期加熱進行高溫膜愈合。本文采用自制的新型聚丙烯酸樹脂，制成水分散體包衣，不需添加增塑劑及后期加熱膜愈合，減少了配伍禁忌幾率，簡化了工藝流程，安全環保。

　　在測定及包衣過程中，需注意以下問題：(1)CuSO4與枸櫞酸鹽絡合過程是可逆的，要保證CuSO4過量，使絡合物穩定，搖勻后放置10 min，保證絡合完全;(2)由于枸櫞酸鉀水溶性極強，在包衣初期需嚴格控制噴液量[6]，防止其表面溶蝕造成片芯凹凸不平，影響薄膜質量及水分滲入片芯的發生，待表面形成薄膜后，可提高噴液速度直至包衣結束;(3)包衣過程中片床溫度需控制在45 ℃左右，溫度過高使干燥迅速，會使衣膜產生氣泡，造成膜表面粗糙;溫度過低，水分蒸發慢，易產生粘片現象。

【參考文獻】

  　　[1] PAK CY.Medical management of nephrolithiasis in Dallas:Update 1987 [J].J Urol,1988,140(3):461-467.

　　[2] 張春燕，王洪光，周金輝，等.枸櫞酸骨架緩釋片的研制[J].齊魯藥事，2007，26(5)：302-303.

　　[3] 欒芙蓉，蔣琳蘭.正交試驗優選氯化鉀緩釋片制備工藝[J].中國藥房，2008，19(31)：2440-2442.

　　[4] 吳雪，楊蕾，張婭.4種測定枸櫞酸鉀溶液含量的方法比較[J].醫藥導報，2006，25(8)：830-831.

　　[5] 向軍濤，蔣琳蘭.硝苯地平緩釋片的制備及其體外釋放度考察[J].中國藥房，2007，18(7)：526-527.

　　[6] 黃堅彤，陳玲.影響薄膜包衣的工業因素[J].廣東藥學，2001，11(1)：25-26.
 

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