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淺析生命科學研究進程論文
摘要：生命科學作為自然科學領域的熱點和前沿學科, 其發展和進步備受世人矚目。近年來, 生命科學領域在動植物的發育演化、細胞的命運調控、疾病的精準醫療等熱點前沿領域有了突飛猛進的發展。文章概述了近幾年生命科學領域中所取得的重要進展, 主要涵蓋了植物的生長發育、表觀遺傳調控、腫瘤免疫治療、病毒研究及疫苗開發、干細胞與疾病治療、結構生物學等幾個方面。
關鍵詞：生命科學; 植物生長發育; 表觀遺傳調控; 腫瘤免疫治療; 感染性病毒; 干細胞; 結構生物學;
生命科學是一門探索生命奧秘的自然科學, 有效揭示了生物學現象、生命發生和演變規律、生命活動本質及其特點。21世紀以來, 生命科學已發展成為多學科交叉的前沿科學, 現代生物技術由此應運而生, 新的基因技術、分子與細胞技術不斷涌現, 并被廣泛地應用于醫藥衛生、農林畜牧、食品、化工和環境等領域, 致力于解決全球共同面臨的人口、健康、環境等諸多問題, 為增進人類福祉做出了重要貢獻。
近年來, 中國生命科學研究進展迅速, 取得了一些重要的突破性進展, 不僅揭示了生命的新奧秘, 同時有助于推動生命科學領域的交叉融合和創新性發展, 為生命科學新技術的開發、醫藥的新突破和生物經濟的繁榮注入活力。文章將著重闡述近幾年中國在生命科學領域中所取得的重要進展, 主要涵蓋了植物的生長發育、表觀遺傳調控、腫瘤免疫治療、病毒研究及疫苗開發、干細胞與疾病治療、結構生物學等幾個方面。
1 植物生長發育研究的新進展
植物激素可調控植物的繁衍生息, 與人類生存環境和糧食安全息息相關。獨腳金內酯是一類天然的獨腳金醇類化合物的總稱[1,2], 能夠誘導寄生植物種子的萌發、調控植物分枝、決定植物株型和影響作物產量。清華大學的研究人員發現了獨腳金內酯的受體感知機制, 揭示了“受體-配體”不可逆識別的新規律[3], 這一研究為創立生物受體與配體不可逆識別的新理論奠定了基礎, 并對植物株型遺傳改良和寄生雜草防治具有重要指導作用。
為了滿足急劇增長人口對糧食的需求, 發展高效育種、提高作物產量至關重要。遠緣*種打破了植物種、屬間的隔離而獲得新的作物品種, 但雌雄配子體的有效識別仍是其需要克服的雜交障礙。中國科學院遺傳發育研究所的研究人員首次揭示了信號識別和激活的分子機制。研究發現, MIK (MDIS1-interacting receptor like kinase) 和MDIS1 (male discoverer 1) 這兩個膜表面受體蛋白激酶參與了花粉管對胚囊信號分子的響應并啟動花粉管的定向生長[4]。該研究通過基因工程手段, 利用關鍵基因打破了生殖隔離, 為克服雜交育種中雜交不親和性提供了重要理論依據。
2 表觀遺傳學的新進展
表觀遺傳學指在不改變DNA序列的前提下, 通過某些機制所引起的可遺傳基因或細胞表現型的變化。表觀遺傳信息的異常變化與一些重大疾病的發生、發展密切相關, 在調控生物體內細胞的發育和分化中起關鍵性作用。
2.1 DNA甲基化
在胚胎發育中DNA的甲基化和去甲基化作用一直是研究的熱點。中國科學院等研究團隊揭示了TET (ten-eleven translocation) 雙加氧酶介導的DNA去甲基化與DNA甲基轉移酶 (DNA methyltransferase, DNMT) 介導的甲基化共同作用, 通過調節LeftyNodal信號通路來控制小鼠原腸胚形成的機制[5]。該研究證明動態的DNA甲基化和去甲基化在原腸胚的形成中起關鍵作用, 有助于更深層次地研究胚胎發育過程中關鍵信號通路的表觀遺傳調控機制。大量研究表明, 在胎兒發育過程中, DNA甲基化還與一些精神系統疾病如抑郁癥、焦慮、自閉癥等密切相關。其中, 自閉癥發病機制的原因之一為甲基化Cp G結合蛋白2 (methyl-Cp G-binding protein 2, MECP2) 基因突變。MECP2基因編碼一種甲基化DNA結合蛋白, 可以通過結合DNA的甲基化Cp G島或是招募轉錄因子來調控相關基因的表達, 對神經功能造成影響。
2.2 組蛋白共價修飾
同濟大學的研究人員首次利用微量細胞染色體免疫共沉淀技術揭示了H3K4me3和H3K27me3兩種重要組蛋白修飾在早期胚胎中的分布特點及對早期胚胎發育獨特的調控機制[6]。此外, 清華大學的研究人員發現, 啟動子區的H3K27me3作為一種表觀遺傳記憶分子在受精后被從父母雙方基因組上擦除, 保留下來的親源基因組特異性的H3K27me3分布模式能夠一直維持到囊胚時期并在胚胎植入后被替換為經典的模式[7]。這些工作有效闡明了組蛋白修飾是如何從親代傳遞到子代, 并揭示了表觀遺傳基因在親子代間的重塑現象, 證明了早期胚胎具有非常獨特的表觀調控機制和模式。
2.3 RNA編輯
研究表明, 某些親代在環境壓力下, 如改變飲食習慣或受到精神刺激而產生的某些獲得性性狀, 可以通過表觀遺傳途徑將這些性狀傳遞給后代[8,9]。蘇黎世大學和瑞士聯邦理工學院的研究人員發現, 將經歷過創傷應激的雄鼠精子RNA注射到野生型卵子中可導致后代小鼠的行為和代謝水平發生改變, 且這種行為可影響到子3代[10~12]。中國科學院動物研究所等研究人員發現, 成熟精子中的小RNA可將高脂誘導的父代代謝紊亂表型傳遞給子代, 使后代小鼠胰島代謝通路基因發生顯著改變[13]。
3 腫瘤免疫治療研究的新進展
近幾年來, 腫瘤免疫治療領域持續快速發展, 成為腫瘤治療領域的一股新興力量和研究熱點。2013年Science雜志就將其列為年度“十大科學突破榜首”[14]。
3.1 細胞免疫治療
隨著細胞和基因工程技術的提高, 目前用于白血病治療的CAR-T技術已在臨床試驗中取得很好的療效。2017年, 諾華制藥公司的CAR-T療法CTL019-Kymriah (Tisagenlecleucel) 被美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 正式批準, 用于治療難治性或復發性B細胞急性淋巴細胞性白血病患者[15]。同年, 美國凱特藥業公司的KTE-C19 (Yescarta) 也被FDA批準, 用于治療復發性的B細胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者[16]。Juno Therapeutics的CAR-T療法JCAR017在臨床試驗中也證實了對于治療血液腫瘤的有效性和安全性[17~19]。
3.2 藥物免疫治療
3.2.1 腫瘤疫苗
腫瘤疫苗是利用腫瘤抗原、免疫細胞或其他免疫分子來激活患者自身的免疫系統, 誘導機體特異性免疫應答, 從而控制或清除腫瘤的一種治療方法[20]。2010年, 美國Dendreon公司生產的Sipuleucel-T (商品名:Provenge) 是FDA批準正式上市的首個腫瘤疫苗, 用來治療晚期前列腺癌患者[21]。此外, 葛蘭素史克公司 (GSK) 開發的二價宮頸癌疫苗Cervarix[22], 韓國公司KAEL-Gem Vax開發的胰腺癌疫苗GV1001[23], 目前已被普遍應用。
3.2.2 免疫檢查點療法
CTLA-4單克隆抗體Yervoy (Ipilimumab) [24]是第一個被FDA批準的免疫檢查點抑制劑, 用于治療晚期黑色素瘤患者。另一類針對免疫檢查點PD-1/PD-L1上市的藥物有:百時美施貴寶公司的Opdivo (nivolumab) , 用于治療轉移性的黑色素瘤患者及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者[25];默克公司的Keytruda (pembrolizumab) 用于治療轉移性的黑色素瘤患者及表達程序性死亡配體1 (programmed cell death-ligand1, PD-L1) 的非小細胞肺癌患者[26,27];羅氏公司的Tecentriq (Atezolizumab) 用于治療晚期或惡化的尿道腫瘤患者[28]。目前, 其他一些免疫檢查點靶向的藥物臨床試驗也取得了一些重要進展, 如LAG-3[29]、TIM-3[30]等。這些藥物未來能夠應用于更多癌癥類型的治療中, 為腫瘤患者帶來新的希望。
3.2.3 腫瘤新靶點發現研究
中國科學院的研究人員從調控T細胞膽固醇代謝出發, 鑒定出腫瘤免疫治療的新靶點 (膽固醇酯化酶) ———酯酰輔酶A:膽固醇�；D移酶1 (acyl coenzyme A:Cholesterol Acyltransferases 1, ACAT1) 及相應的小分子藥物前體, 為腫瘤免疫治療提供了嶄新的視角。同時發現, ACAT1抑制劑, 如輝瑞公司開發的阿伐麥布 (Avasimibe) 在黑色素瘤的治療中有很好的抗腫瘤作用, 同時具有良好的安全性[31]。針對不同腫瘤的效應及機制, 選擇合適的腫瘤治療模式將會帶來腫瘤治療的突破, 實現改善腫瘤患者的生存質量及促進人類健康事業的不斷發展。
4 病毒感染性疾病研究的新進展
4.1 埃博拉病毒研究
埃博拉病毒是絲狀病毒科中的一種囊膜病毒, 主要在非洲國家流行傳播, 死亡率較高, 但關于埃博拉病毒入侵宿主細胞的分子機制卻并不清楚。中國科學院微生物研究所的研究團隊在國際上率先闡釋了一種新的囊膜病毒膜融合激發機制[32], 這一重大發現預示著人們能夠針對激活態糖蛋白頭部的疏水凹槽設計小分子或多肽抑制劑, 來阻斷埃博拉病毒的入侵, 為埃博拉病毒疫情的防控提供重要的理論基礎。針對埃博拉疫情, 軍事醫學科學院與康希諾生物股份公司成功研發了全球首個凍干劑型埃博拉病毒疫苗———重組埃博拉病毒病疫苗。該疫苗突破了病毒載體疫苗凍干制劑的技術瓶頸, 具備更為優良的免疫原性, 特別是適合在非洲等高溫地區運輸和使用[33]。
4.2 寨卡病毒研究
寨卡病毒 (Zika virus, ZIKV) 屬于黃病毒屬, ZIKV對成年人不會造成生命危險, 但感染ZIKV的妊娠期母親有可能使胎兒感染該病毒, 影響胎兒大腦的發育, 導致小頭畸形癥。英國劍橋大學的研究人員證實了在人大腦正常發育中起關鍵作用的蛋白Musashi-1 (MSI1) 是導致小頭畸形的幫兇。當ZIKV入侵人神經干細胞時, 它劫持MSI1使其結合到ZIKV基因組上并進行自我復制, 導致這些干細胞引發病毒誘導的細胞凋亡, 導致小頭畸形癥[34]。同時, 中國軍事醫學研究所研究人員也首次闡明了位于該病毒pr M蛋白中的一個關鍵位點, 單個氨基酸突變即可顯著增強ZIKV的神經毒力, 表現出更強的感染能力[35]。這些研究為ZIKV的病原監測和風險預測提供了重要靶標, 對研究ZIKV的致病機制和疫苗研發都具有重要指導意義。
針對寨卡疫情, 復旦大學的研究人員成功地研發出一種“多肽類病毒滅活劑”, 可有效地殺滅ZIKV, 阻止其感染孕鼠及其胎兒[36]。美國賓夕法尼亞大學的研究人員則利用納米脂質顆粒包裹核酸修飾的m RNA, 實現了一次低劑量注射后的持續免疫[37]。這些新型疫苗的成功研發與推廣應用將有效阻斷ZIKV的感染及相關的母嬰傳播, 具有重要的公共衛生意義。
5 干細胞與疾病治療研究的新進展
干細胞自我更新分化的能力使其在疾病治療和再生醫學領域有著廣闊應用潛力, 是生命科學和醫學研究的前沿和熱點。
5.1 利用干細胞治療眼部疾病
中山大學的研究人員利用內源性干細胞再生出透明的晶狀體, 首次實現了有生理功能的實體組織器官再生, 并已在臨床應用于治療先天性白內障嬰兒患者。這種修復再生手段, 不僅侵入程度低, 而且可以有效地避免免疫排斥, 防止外源性干細胞引入所引起不良后果[38]。在其他眼部疾病的研究中, 印第安納大學與普渡大學醫學院的研究人員成功地將源于患者皮膚細胞的干細胞轉化為視網膜神經節細胞 (retinal ganglion cells, RGC) , 為青光眼的預防及治療提供了理論基礎[39]。這項研究為設計延緩或防止RGC死亡的藥物、利用正常的干細胞分化為RGC的替代治療提供了思路。
5.2 利用干細胞治療中樞神經系統退行性疾病
日本京都大學的研究團隊從不同的誘導性多能干細胞 (induced pluripotent stem cells, i PS) 細胞系中生成了能產生多巴胺的神經元, 然后將這些細胞移植到帕金森病獼猴模型中, 可以顯著改善帕金森病的癥狀, 并且沒有產生副作用。這一療法為帕金森病患者帶來改善甚至治愈疾病的新希望[40]。同時, 干細胞治療也為阿爾茲海默病患者帶來了福音, 韓國腦研所的研發團隊研發了一款名為“Astro Stem”的干細胞藥物[41], 目前已被美國FDA批準, 進入臨床試驗。該藥物是從成年人腹部皮下脂肪組織中分離得到的具有多向分化潛能的干細胞, 然后分化出年輕的細胞來代替受損的腦細胞, 實現根本性功能逆轉。
此外, 利用干細胞治療其他疾病也取得了一些新進展。例如日本信州大學的研究人員利用猴子皮膚細胞產生的干細胞使獼猴受損的心臟再生, 緩解了從胚胎或從移植受者本身收集干細胞的需求, 為將來應用于人類臨床試驗奠定了基礎[42]。韓國首爾大學和釜山大學的研究人員利用來自臍帶血的干細胞治療重度濕疹, 在臨床試驗中發現, 患者的癥狀得到持久的改善[43]等。
6 其他領域研究的新進展
抗體重排機制是人類在適應性免疫中, 后天能夠應對無數病源侵害的最關鍵機制。一直以來, 最被科學家認可的抗體重排機制的假說就是轉座子起源假說, 然而該假說本身卻缺乏重要的證據。北京中醫藥大學研究人員以有“活化石”之稱的文昌魚為研究對象, 發現了具有介導V (D) J重排功能的原始重組激活蛋白基因 (recombination activating gene, RAG) 轉座子———Proto RAG, 證實了該假說[44]。這一發現為人類抗體重排的轉座子起源假說提供了最強有力和直接的證據, 為未來利用重排機制設計新的免疫抗體和免疫基因提供了嶄新的基因編輯思路和技術。
結構生物學主要是用物理方法, 結合生物化學和分子生物學方法, 揭示生物大分子空間結構及結構的運動, 闡明其相互作用的規律和發揮生物功能的機制, 為探索與生物大分子功能失調相關疾病的發病機制、尋找疾病診斷的新靶標及設計和研究治療疾病的藥物等奠定分子基礎。近年來, 中國結構生物學研究發展迅速, 研究前端已進入國際前沿。例如清華大學研究人員首次使用冷凍電子顯微鏡單顆粒三維重構的方法, 解析了人類線粒體呼吸鏈超級復合物 (呼吸體) 的原子分辨率三維結構[45,46]。該研究提出了全新的線粒體呼吸鏈之間的電子傳遞與質子轉運模型, 為設計和改造以線粒體呼吸鏈為靶標的藥物提供了堅實的研究基礎。
7 結語
當前, 生命科學向縱深發展, 生物新技術不斷涌現并迅速滲透到各個領域。在國家的大力支持下, 中國生命科學研究的多個領域實現了源頭式創新, 不僅提升了科學研究產出的數量和質量, 而且還產生了一系列具有國際影響力的重大原創性成果。在某些研究領域, 例如新發傳染病、干細胞與再生醫學研究等某些方面已經具備了引領世界發展的能力。生命科學和生物新技術的不斷出現和進步為中國生物醫藥行業的發展、產學研的結合和科技成果的轉化提供了無限可能。相信在未來, 中國生命科學研究領域的國際影響力、研究成果及科技轉化的能力還會持續提升, 實現跨越式的發展。
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