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甲氨蝶呤輔助早孕藥物流產(chǎn)的臨床觀察
目的：探討甲氨蝶呤輔助米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的臨床效果。方法：將264例妊娠34~49天婦女隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組，對(duì)照組采用米非司酮配伍米索前列醇進(jìn)行藥物流產(chǎn),觀察組額外加用甲氨蝶呤輔助藥物流產(chǎn)，對(duì)兩組藥物流產(chǎn)成功率、孕囊2小時(shí)內(nèi)的排出率、陰道出血持續(xù)時(shí)間、尿HCG10天內(nèi)轉(zhuǎn)陰情況進(jìn)行比較。結(jié)果：觀察組藥物流產(chǎn)成功率、孕囊2小時(shí)內(nèi)的排出率優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)；觀察組陰道出血持續(xù)時(shí)間10天內(nèi)干凈與尿HCG10天內(nèi)轉(zhuǎn)陰發(fā)生率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組各種副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：?jiǎn)未慰诜?5mg甲氨喋呤片輔助早孕藥物流產(chǎn)，可以明顯提高流產(chǎn)成功率、縮短孕囊排出的時(shí)間，可以縮短陰道出血持續(xù)時(shí)間，藥物副反應(yīng)無(wú)明顯增加。
甲氨蝶呤；米非司酮；米索前列醇；藥物流產(chǎn)
Objective: To study clinical effects of Methotrexate auxiliary Mifepristone and misoprostol to terminate early pregnancy. Methods: 264 patients 34-49 days pregnant women were randomly divided into observation group and control group .The control group were treated with mifepristone and misoprostol for medical abortion, the observation group extra auxiliary medical abortion with methotrexate, the two group success rate of medical abortion, pregnancy sac discharge rate of 2 hours, the duration of vaginal bleeding, urinary HCG cloudy time were compared. Results: Success rate of medical abortion group, gestational sac within 2 hours of discharge rate of the observation group was better, the difference was highly statistically significant (P <0.01); Duration of vaginal bleeding clean within 10 days and negative within 10 days of urine HCG Incidence of the observation group was better, the difference was statistically significant (P <0.05); The incidence of adverse reactions of various groups were not significantly different (P> 0.05). Conclusion: Single oral dose of 25mg methotrexate tablets assisted pregnancy abortion, can significantly improve the success rate of miscarriage, gestational sac shorter discharge time, to shorten the duration of vaginal bleeding, no significant increase in drug reaction.
Methotrexate；Mifepristone；Misoprostol；medical abortion
米非司酮配伍米索前列醇應(yīng)用于終止≤49天的早期妊娠是醫(yī)療機(jī)構(gòu)十分常用的非手術(shù)措施終止早孕的一種方法，流產(chǎn)效果肯定、痛苦小、安全、副反應(yīng)少或反應(yīng)輕，但由于藥物流產(chǎn)過(guò)程用時(shí)較長(zhǎng)，開(kāi)始用藥至孕囊排出大都需要3~4天，且需要婦女到留觀數(shù)小時(shí)，與手術(shù)流產(chǎn)相比相對(duì)費(fèi)時(shí)又不方便，且存在藥物流產(chǎn)不全、出血時(shí)間長(zhǎng)等不足。當(dāng)前的無(wú)痛人流讓女性尤為擔(dān)心的流產(chǎn)疼痛得到了有效解決，加上醫(yī)療市場(chǎng)化等原因，更可觀的效益，方便省時(shí)，以及擔(dān)憂藥物流產(chǎn)的副作用等原因，使無(wú)痛人流得到了廣泛推廣，藥物流產(chǎn)的優(yōu)越性越來(lái)越受到忽視。因此，探尋有效的增強(qiáng)藥物流產(chǎn)療效、減少其副作用的方法對(duì)重新樹(shù)立藥物流產(chǎn)的優(yōu)越性以及減少手術(shù)流產(chǎn)的并發(fā)癥均極為重要。氨甲蝶呤是一種抗腫瘤藥物，其的安全性已通過(guò)大劑量治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤得到證實(shí)，目前臨床上用小劑量甲氨蝶呤治療異位妊娠，顯示效果肯定，且既無(wú)明顯副作用，也無(wú)遠(yuǎn)期不良后果[1]。本研究采用口服25mg甲氨蝶呤片與米非司酮及米索前列醇并用進(jìn)行藥物流產(chǎn)，以觀察流產(chǎn)效果。
1資料與方法
1.1一般資料：2008年10月至2010年9月，在我科門診要求藥物流產(chǎn)的健康婦女264例，年齡為19~38歲，孕周在34~49天，經(jīng)尿妊娠試驗(yàn)、婦科檢查、B超證實(shí)為宮內(nèi)妊娠，無(wú)使用米非司酮、前列腺素、甲氨蝶呤禁忌癥，血尿常規(guī)、肝腎功能正常，隨機(jī)分為觀察組132例和對(duì)照組132例。觀察組均知情并同意加用甲氨蝶呤輔助藥物流產(chǎn)。
1.2用藥方法:對(duì)照組：米非司酮50mg口服，每天1次,共3次(總量150mg)，第4日上午服米索前列醇0.6mg。觀察組：第1次服用米非司酮時(shí)同時(shí)加服甲氨蝶呤25mg，其余給藥方法同對(duì)照組。米非司酮25mg/片，米索前列醇0.2 mg/片，由北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，甲氨蝶呤2.5mg/片，由上海信誼藥廠生產(chǎn)。
1.3觀察隨訪項(xiàng)目:由專門的醫(yī)務(wù)人員向兩組婦女交代注意事項(xiàng)及隨訪事項(xiàng)，流產(chǎn)成功者于第10天門診隨訪，有特殊情況如陰道出血多等隨時(shí)來(lái)醫(yī)院處理。明確醫(yī)患雙方的聯(lián)系方式以確保有問(wèn)題及時(shí)溝通以及避免失訪影響研究結(jié)果。觀察隨訪項(xiàng)目包括：①妊娠組織排出情況及排出時(shí)間；②尿HCG轉(zhuǎn)陰情況；③陰道出血持續(xù)時(shí)間；④藥物副反應(yīng)；⑤復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能。
1.4療效標(biāo)準(zhǔn):①藥物流產(chǎn)成功：在醫(yī)院門診觀察6h內(nèi)妊娠組織完整排出（經(jīng)專業(yè)醫(yī)務(wù)人員確認(rèn)完整），妊娠組織排除后腹痛逐漸停止，陰道出血逐漸減少、停止，全過(guò)程未清宮處理者；②藥物流產(chǎn)失�。喊ㄓ盟幒�6h以上仍未見(jiàn)妊娠組織排除或用藥后無(wú)論孕囊是否排除但陰道出血量過(guò)多而行清宮處理者。
1.5數(shù)據(jù)的管理與分析:全部數(shù)據(jù)采用SPSS11.0建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行管理與分析。兩組各指標(biāo)之間的比較，采用方差分析或χ2檢驗(yàn)。
2結(jié)果
2.1一般情況比較:具體見(jiàn)表1。觀察組與對(duì)照組婦女的年齡、停經(jīng)天數(shù)、孕囊大小、妊娠次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.2流產(chǎn)效果比較 結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，兩組藥物流產(chǎn)成功（全過(guò)程未清宮處理者）發(fā)生率差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)。
2.3孕囊2小時(shí)內(nèi)的排出情況比較 結(jié)果見(jiàn)表3。記錄兩組藥物流產(chǎn)成功者從服用米索前列醇起至孕囊排除時(shí)止的時(shí)間長(zhǎng)短，將服用米索前列醇之前孕囊已排除者（觀察組有16例，對(duì)照組9例）統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，但仍按計(jì)劃服用米索前列醇片。兩組孕囊2小時(shí)內(nèi)的排出率差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)。
2.4尿HCG10天內(nèi)轉(zhuǎn)陰情況比較 兩組藥物流產(chǎn)成功者均在孕囊排出后第10天復(fù)查尿HCG情況，觀察組尿HCG10天內(nèi)轉(zhuǎn)陰人數(shù)占82.5%（104／126），對(duì)照組占72.1%（75／104），兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.065，P＜0.05）。
2.5陰道出血持續(xù)時(shí)間比較 結(jié)果見(jiàn)表4。為避免陰道出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引起盆腔炎癥，將藥物流產(chǎn)成功者孕囊排除后陰道出血持續(xù)時(shí)間大于10天的婦女列為需要干預(yù)的對(duì)象，結(jié)果兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
3討論
3.1本研究的依據(jù) 甲氨蝶呤屬葉酸類似物，是一種抗腫瘤藥物，能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落[2]。小鼠抗早孕實(shí)驗(yàn)[3]發(fā)現(xiàn)HCG和孕酮可拮抗甲氨蝶呤抗早孕的作用，米非司酮可增加甲氨蝶呤的抗早孕作用，提示兩藥合用抗早孕有協(xié)同作用。劉青[1]，王雪玲[4]等通過(guò)臨床病例觀察，均證實(shí)甲氨蝶呤輔助米非司酮及米索前列醇用于早孕藥物流產(chǎn)，可提高完全流產(chǎn)率，減少藥物流產(chǎn)的并發(fā)癥，且不增加其副作用。
3.2流產(chǎn)效果及孕囊排出時(shí)間:米非司酮配伍米索前列醇終止早孕一般在婦科門診開(kāi)展，無(wú)需住院，但出于安全考慮，一般要求婦女到醫(yī)院門診服用米索前列醇片并等待孕囊排除，一些婦女在服用米索前列醇片后孕囊排出時(shí)間較長(zhǎng)，這勢(shì)必導(dǎo)致不必要的清宮處理。在實(shí)際工作中，一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員為了省事，在早孕婦女服用米索前列醇片后的短時(shí)間內(nèi)即做清宮處理，這就失去了藥物流產(chǎn)的價(jià)值。本研究觀察組口服25mg甲氨蝶呤片輔助藥物流產(chǎn),6h內(nèi)藥物流產(chǎn)成功（全過(guò)程中未清宮處理者）者占95.5%，其中孕囊在2小時(shí)內(nèi)排出者占81.7%，均顯著高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)。因此，甲氨蝶呤輔助藥物流產(chǎn)，可使流產(chǎn)成功率更高，孕囊排出更快，這將使醫(yī)務(wù)人員與非意愿妊娠的早孕婦女均更樂(lè)意接受這種非手術(shù)流產(chǎn)方式，特別對(duì)年輕的未曾生產(chǎn)過(guò)的婦女意義更大，可以減少手術(shù)流產(chǎn)所致的不孕癥等后遺癥以及由此帶來(lái)的身心困擾。
3.3陰道出血持續(xù)時(shí)間:藥物流產(chǎn)后出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)和出血量過(guò)多是其主要副反應(yīng)。國(guó)外提出超過(guò)15天即為陰道出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，陰道出血過(guò)多一般指藥物流產(chǎn)后陰道出血短時(shí)間內(nèi)達(dá)到或超過(guò)200ml[5]。本研究對(duì)兩組陰道出血量過(guò)多者均行清宮處理，主要觀察流產(chǎn)成功未清宮者陰道出血持續(xù)時(shí)間。米非司酮配伍米索前列醇藥物流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間一般持續(xù)10天至2周，最長(zhǎng)可達(dá)1~2個(gè)月[2]。陰道出血持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，宮頸口持續(xù)開(kāi)放，增加了宮腔、輸卵管等內(nèi)生殖器感染的機(jī)會(huì)。甲氨蝶呤可以加速子宮蛻膜絨毛的剝脫，在藥物流產(chǎn)中發(fā)揮縮短陰道流血時(shí)間的作用，但其作用機(jī)制有待于深入研究[1]。本研究將陰道出血持續(xù)時(shí)間超過(guò)10天的婦女列為需要干預(yù)的對(duì)象，采用抗生素預(yù)防感染及性激素止血等措施加以處理，以縮短陰道出血時(shí)間，避免不良后果的發(fā)生。本研究觀察組尿HCG10天內(nèi)轉(zhuǎn)陰以及陰道出血持續(xù)時(shí)間在10內(nèi)干凈的比例均較對(duì)照組高，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即口服25mg甲氨蝶呤片輔助藥物流產(chǎn)可以縮短陰道出血持續(xù)時(shí)間及由此帶來(lái)的并發(fā)癥。
3.4藥物副反應(yīng) 米非司酮配伍米索前列醇終止早孕，部分婦女出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等副反應(yīng)，特別是在使用米索前列醇片后，引起與分娩類似的子宮肌陣發(fā)性收縮以排出孕囊，但持續(xù)時(shí)間短、陣痛程度較輕，兩組婦女的接受度均極高。本研究采用甲氨蝶呤25 mg單次給藥用于早期宮內(nèi)妊娠，劑量較國(guó)外口服甲氨喋吟異位妊娠的用量60㎎／㎡[6]明顯更小，且無(wú)需重復(fù)用藥。本研究結(jié)果亦表明，觀察組在加用25mg甲氨蝶呤口服片后藥物副反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），藥物副反應(yīng)無(wú)明顯增加。
綜上所述，單次口服25 mg甲氨喋呤片輔助米非司酮配伍米索前列醇終止早孕，可以明顯提高流產(chǎn)成功率、縮短孕囊排出的時(shí)間，可以縮短陰道出血持續(xù)時(shí)間，藥物副反應(yīng)無(wú)明顯增加，具有用藥量小，一次性服藥，方便、等優(yōu)點(diǎn)。本研究不足之處在于，沒(méi)有設(shè)計(jì)甲氨喋呤不同的口服用藥劑量的臨床資料比較，今后需要增加更小的甲氨喋呤用藥劑量的研究，以達(dá)到最小的劑量最優(yōu)的效果。
文獻(xiàn)
[1] 劉青.藥物流產(chǎn)中加用甲氨蝶呤的臨床療效觀察.綜合臨床,2002,18（2）:185-186
[2]樂(lè)杰主編.婦產(chǎn).第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005,110-115,397-398
[3]王乃功.甲氨喋呤對(duì)小鼠抗早孕作用的研究.藥學(xué)學(xué)報(bào),1998,33(1):10-13
[4]王雪玲,馬恩平,王健.甲氨蝶呤輔助早期妊娠藥物流產(chǎn)182例臨床觀察.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2005,21(9):544-545
[5]朱慧玲,程利南.藥物流產(chǎn)后陰道出血的原因分析和治療現(xiàn)狀.中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志,2006,131(9):569-571
[6]胡寒摘.口服氨甲喋吟治療異位妊娠研究.國(guó)外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè),2003,30(2):126
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