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經皮椎體后凸成形術填充材料研究進展
【關鍵詞】 椎體后凸成形術 填充材料 研究進展
經皮椎體后凸成形術(percutaneous kyphoplasty，PKP)是在經皮椎體成形術(percutaneous vertebroplasty，PVP)的基礎上發展起來的一項脊柱外科微創新技術，其基本原理是先在椎體內置入一個可膨脹性球囊(inflatable bone tamp，IBT)，通過球囊的擴張在椎體內形成一個空腔，再注入填充材料，從而糾正畸形，達到對一些骨質疏松或腫瘤等導致的椎體壓縮性骨折(vertebral compression fractures，VCFs)的治療目的。PKP于1998年取得FDA的批準開始應用于臨床，我國也于近年開展了這項技術，獲得了顯著的療效。但是，術中所用的填充材料仍有一些不足之處，直接導致了相關并發癥的發生和手術療效的降低，這激發了人們對理想的填充材料進行探索。理想的用于PKP的填充材料應具備以下特點[1]：(1)良好的顯影能力;(2)調制簡便，易于注射;(3)適宜的聚合溫度;(4)6～10 min的操作時間，15 min左右的凝固時間;(5)良好的生物力學特性;(6)無毒;(7)極好的骨傳導性和骨誘導性;(8)適宜的重吸收率;(9)良好的生物相容性及生物活性;(10)合理的價格;另外，填充材料應該適于作為一些藥物以及生物活性因子的載體，且具有緩釋的作用。
目前，已經使用的填充材料沒有一種能完全滿足PKP的要求或被FDA批準可以在PKP中使用，而需行PKP的患者卻日益增多，因此問題十分嚴峻。本文擬對臨床已經使用及臨床適用的填充材料研究進展予以總結。
1 生物惰性材料
以應用最早且最廣泛的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)骨水泥為代表。PMMA是一種合成樹酯，分子量大，是由甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate，MMA)單體通過聚合反應生成的高分子有機化合物。PMMA聚合后能自行凝結,其彈性模量介于松質骨和金屬之間,常用來固定關節置換術中的金屬或塑料組件。
PMMA有許多優點，包括：調制簡便，價格便宜，生物力學性能良好。但是，缺陷也是不容忽視的，比如，不能在體內生物降解，沒有整合到周圍骨質的潛在性，沒有直接的骨附著，聚合溫度高，潛在的單體毒性作用，需要加入助顯劑等，嚴重制約著其更廣泛的應用。盡管在一些關于PVP和PKP的報道中已經顯示了好的臨床結果[2,3]，但仍不清楚應用PMMA后的疼痛緩解機制，可能與以下因素有關：骨水泥注入后提高了脊柱的生物力學性能，使椎體的顯微骨折得到固定，從而減少對痛覺神經末梢的刺激[4];PMMA 聚合產生的高熱以及本身的化學特性可破壞椎體的感覺神經末梢。關于PMMA的骨熱壞死效應仍是個假說，到目前為止，還沒有明顯的證據支持這一點[5,6]。有學者在針對狒狒的椎體增強術的研究中，注意到PVP和PKP后的椎體中存在一些壞死的骨碎片。但并不清楚這種壞死是否是源于PMMA的聚合過程[5]E4-10。
PKP通常是在影像監視下進行的，所以填充材料必須是輻射不透性的，這樣就可以追蹤填充材料的蹤跡，檢測并避免填充材料滲漏所導致的神經系統或其他組織的損傷。由于PMMA本身顯影差，故經常添加BaSO4作為助顯劑。單純骨水泥(Simplex P)本身就包含了質量百分比為10%的BaSO4，這一比重應用于標準的關節重建效果良好，但對于影像導引的椎體增強術還不夠，于是國外學者便自行在骨水泥中添加更多的BaSO4，但是到底加入多少BaSO4最為合適，至今無滿意的量化指標。
在另一項組織學研究中，從外科切除和尸體標本中獲得的人椎體的血管中鑒定出了骨水泥和(或)BaSO4顆粒[6]1521-1527,考慮可能與臨床上偶爾發生的椎體增強后的骨水泥栓塞有一定的關系。
總之，PMMA雖然是目前應用最廣泛的填充材料，但由于其本身固有的諸多缺陷，應用前景并不樂觀。
2 生物活性材料
此類材料中研究較多的有磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)、硫酸鈣骨水泥(calcium sulfate cement,CSC)、天然珊瑚骨替代物以及生物陶瓷等。
2.1 CPC
CPC又稱羥基磷灰石骨水泥(hydroxyapatite cement,HAC)，是一種新型的自固型骨水泥。其組成包括固相和液相，固相主要由磷酸鈣鹽，如磷酸四鈣、磷酸三鈣、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等之中的至少兩種組成，還可以有氟化物、半水硫酸鈣等;液相可以是蒸餾水、稀酸、血清、血液等。不同的磷酸鹽在液相中發生反應，其最終產物也是唯一的羥基磷灰石(HAP)，不會影響血液中鈣、磷的水平。CPC的一個重要特點就是能夠自行固化，粉末與固化液調和成牙膏狀后，3～15 min內凝結且與骨直接黏結，產品固化強度不低于35 MPa;其凝固過程不產熱，溫度適宜，避免了任何潛在的PMMA的熱損傷作用[7]。更重要的是CPC與骨鹽成分完全一樣，其晶體結構也與骨質相同，生物相容性好，與宿主組織兼容，化學性質穩定，能承受各種機械力，物理性能不因組織液侵蝕而改變，不引起炎癥反應，無致癌，不引起過敏反應。臨床前動物實驗和人類試點研究已經顯示：CPC植入體內后具有高度的骨傳導性，可緩慢降解吸收，逐漸被新骨取代，恢復椎體的骨量，即隨著時間的流逝經歷著逐漸的重塑過程[8]，這表現在骨水泥發生斷裂，隨之有血管以及新生骨組織向水泥內生長。
Belkoff等[9]對CPC進行了生物力學測試，認為它具有與PMMA骨水泥相當的生物力學性質，同時他們認為在CPC中加入一定比例的膠體分子如甲基纖維素等，可使其粘稠度明顯降低，并且保持良好的生物力學性質。Tomita等[10]對離體的骨質疏松椎體用PMMA或CPC的PKP后進行了生物力學研究。對在三具女尸上獲得的24個椎體(T6-T9，L2-L5)進行了模擬壓縮實驗。椎體被分為兩組，分別是用CPC的PKP和用PMMA的PKP。測量處理前后的高度，修復后的椎體再壓縮，以測量處理后的強度和硬度。分析結果表明，用CPC的PKP在腰椎和胸椎上都恢復了強度。而用PMMA的PKP，與最初的強度相比，在胸椎上顯示了明顯的處理后的強度增加。除了用PMMA行PKP的胸椎恢復了硬度之外，其余椎體的硬度與以前相比都有所降低。兩種骨水泥處理后的椎體在高度恢復的百分比上沒有明顯的區別。
CPC雖具有以上眾多優點，但顯影效果不甚理想，雖然其化學組成本身是輻射不透過的。所以仍然可能需要添加助顯劑來增加顯影。另外，CPC是否能真正提高椎體的強度和硬度仍有爭論，需要進一步的研究去證實。還有，Belkoff等[11]提出疑問，CPC用于PKP 時的適應癥是否與PMMA一致?因為PMMA的單體毒性以及聚合時的熱效應對腫瘤組織及感覺神經末梢的損傷據推測正是PKP 的止痛機制之一，因此在針對不同原因引起的VCFs行PKP 時，對于填充材料的選擇應有所不同。
2.2 CSC
CSC即平時所說的石膏，作為骨移植替代物廣泛應用于各個部位。Perry等[12]在一項對尸體VCFs的PKP研究中進行了CSC的生物力學評估。研究顯示：CSC是無毒的，可注射性的，而且具有骨傳導性。與PMMA相比，CSC有著相當的強度恢復，硬度恢復要低一些，但這更有利于減少相鄰椎體骨折的發生。
Turner等[13]報道了他們將CSC應用于犬的骨缺損修復的組織學分析。在這項研究中，依次拍攝了第2、6、13周的影像，顯示：在缺損周圍有團塊狀硫酸鈣的再吸收。組織學上在13周時，所有用CSC治療的骨缺損均顯示出了新編織骨顯著的成骨細胞的邊緣。高倍放大顯示：殘留的CSC混合于新長出來的編織骨及其周邊區域，繼續提供骨傳導的支架作用。當用作螺釘固定的時候，CSC也能增強拔出力[14]。盡管如此，CSC被很快重吸收[15]。
另外，CPC和CSC與PMMA相比，粘滯度較低，價格相對較高。它們都是真正的水泥，在懸浮液中是以離子狀態存在的。當它們在一個限制性的空間比如灌注管中被加壓的時候，會表現出搖溶的特性。當懸浮液脫水，只留下固體成分的時候，它們是很難滲過骨間隙或通過注射管的。
2.3 天然珊瑚骨替代物
天然珊瑚骨替代物是由天然珊瑚制成的填充物，具有良好的可吸收性、骨傳導性以及生物相容性，并且能在6個月內完全誘導骨的再生。它的顯影效果好，可簡單地通過影像學檢查對其降解作詳細的隨訪。Cunin等[16]將其注入羊椎體內，結果表明顆粒狀的珊瑚能均勻填充椎體，觀察4個月后發現它被完全吸收并被同量的骨組織取替，組織學檢查發現其中有大量可形成骨樣基質的成骨細胞。但其可注射性和生物力學特性尚需進一步研究。
2.4 生物陶瓷
生物陶瓷骨傳導性良好，在臨床應用已久。Belkoff等[11]1061-1064用一種玻璃陶瓷增強的基質復合物orthocomp(orthovita，Malvern，PA)進行了體外的生物力學評價。顯示orthocomp能明顯增加骨質疏松椎體的強度，而且與PMMA相比能更好地恢復椎體的硬度。該材料不僅聚合放熱低，X線顯影清楚，而且生物相容性良好。動物實驗顯示，orthocomp在術后3個月即與宿主骨結合[17]。目前，生物陶瓷在臨床主要被應用在骨缺損的修復以及關節假體的固定上，要將其用于PVP或PKP的填充材料，仍需進行更為深入的研究。
3 發展方向
3.1 填充材料作為載體的研究
隨著PKP的日趨完善，人們已經不滿足于將填充材料簡單地作為固定材料用于PKP，越來越多的學者希望填充材料能夠成為各種藥物以及生物活性因子的載體而得到更加廣泛的應用，這也必將成為將來研究的熱點方向。
選擇合適的載體與藥物或生物活性因子相復合，使載體不僅具有骨傳導性，而且具有骨誘導性，同時克服藥物或生物活性因子的抗原性，避免排異反應，保證活性因子緩慢釋放，增加遠期療效。這方面目前研究較多的如骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)。BMP是存在于人和動物骨骼、牙齒等組織中的一種蛋白質，能夠異位誘導間充質細胞分化為軟骨和骨細胞而形成新骨。單獨將BMP植入體內易被血液沖刷掉而不能最大限度地發揮誘導成骨活性;同時，由于缺少載體的支架作用BMP也不易放置。CPC對蛋白具有很強的親合性，并有合適的三維立體幾何構型，被寄希望于作為BMP的最適載體[18]。另外，CSC的聚合溫度較低，這使得它也有可能適于負載一些生物活性物質，需要進一步的實驗去測試它的生物吸收性以及與宿主骨細胞的相互作用。
如何盡量減小藥物或活性因子等添加物對填充材料的理化性能及生物性能的影響，甚至使添加物促進填充材料的性能向更優的方向發展，有待于進行更為深入的研究。
3.2 原有材料的改進和新材料的開發
已經應用于PKP的填充材料，如PMMA、CPC、CSC等，都或多或少地存在著一些不足，不能充分滿足PKP的手術需要。如果能對原有材料的配方或調配比例作適當變動，或者將其中的兩種或三種按一定比例復合使用，則可能會彌補各自的不足，獲得更佳的材料性能，達到更好的臨床效果。需要進一步的研究去解決這些問題。
隨著材料科學和醫學科學的迅猛發展，新的生物材料也在不斷涌現。如玻璃基生物活性骨水泥、注射性多孔碳酸化羥基磷灰石骨水泥、新型骨替代材料珍珠層等，不排除這些新材料應用于PKP的可能性，但是，在真正應用于臨床之前必須經過充分的實驗研究和嚴謹的論證，以了解其長期的生物學效應。
3.3 對PKP治療機制的研究
PKP所用填充材料的發展欲取得重大突破，還需對PKP本身的治療機制做進一步的研究，只有充分了解PKP對病變椎體加固及止痛的原理，才能針對需要研制出能夠滿足各種要求的而且最大程度具備理想材料各特點的新型生物活性材料。
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