紅藻氨酸受體在難治性顳葉癲癇中的作用機制及其研究
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癲癇（Epilepsy，EP）是以腦神經元過度同步放電引起反復癇性發作為特征的慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，是神經系統常見疾病之一。長期以來人們一直在探索顳葉癲癇的病因，病變特點和發病機制，并努力尋找有效的治療措施。其中大量的研究集中在顳葉內側型癲癇及難治性顳葉癲癇的關系上。顳葉內側型癲癇的主要病理改變是顳葉內側硬化（Mesial temporal sclerosis,MTS）,表現為海馬結構、海馬旁回杏仁核以及顳葉中下份神經元變性丟失和神經膠質細胞增生，其中以海馬的改變最為顯著[2]。研究表明顳葉內側硬化主要病理改變除了神經元數量減少和膠質細胞增生外，還與該區域神經突觸傳遞和突觸整合重組有關[3, 4]。而參與突觸傳遞，影響突觸重組的主要因素為從屬于興奮性神經遞質谷氨酸受體家族中的紅藻氨酸受體（Kainate receptors，KARs）[5]。
近年在對于癲癇發病機制相關神經遞質受體的研究中，通過興奮性氨基酸-谷氨酸的結構類似物紅藻氨酸（kainate，KA）誘導的癲癇動物模型中發現，KA在TLE中誘導癇樣發作和產生神經病理性損害，表明KA是一種強效的神經毒素[5, 8]。通過分子克隆發現KA與離子型谷氨酸受體存在高親和性[7]。 KA是從一種海藻中提取的天然的興奮性氨基酸-谷氨酸的結構類似物，其神經興奮作用比谷氨酸強30～100倍, 最初由于發現其可以選擇性損害腦細胞和少量軸索而引起科學家的注意[5]。后來發現KA在海馬局部應用或全身注射均有特別嚴重的毒性作用,在遠離海馬的其他腦區應用也能損傷海馬，而且當其劑量很小不至于產生海馬損傷時,也可以誘導海馬出現癇樣發作。
各種基礎實驗研究的結果表明KARs在癲癇的發生發展中起到非常重要的作用。目前有以下方面的依據：（1）KA和KARs激動劑可直接使海馬細胞去極化產生癲癇樣電活動，KARs拮抗劑可以控制癲癇發生：（2）研究發現KARs可促進興奮性突觸傳遞，抑制中間神經元GABA能活性，可誘發癲癇發作[8]；（3）KARs能誘導興奮性突觸后電流（EPSC）使突觸重組形成興奮性反饋回路，增加癲癇發作的敏感性[9]；（4）KARs參與誘導興奮性中毒，使神經元細胞凋亡、壞死，產生病理性損害[11, 12]。
國內外研究發現KARs功能，表達異常與癲癇的發生密切相關。本文將詳細討論KARs在難治性顳葉癲癇中的表達及作用機制。
一、紅藻氨酸受體（KARs）的特點、分布和功能
1.紅藻氨酸受體的特點和分布：KA誘導的顳葉癲癇模型很早就發現 KARs是離子型谷氨酸受體（glutamic receptor，GLUR）中的一個獨立受體家族[7]。通過KARs亞基克隆明確發現KARs受體家族由五種受體亞基組成，包括GLUR5、GLUR6、GLUR7、KA1和KA2[7]，這些受體亞基是通過四聚體組合，而不是雜交組合[9]。KARs之所以被叫做離子型谷氨酸受體家族，是因為KA與KARs受體亞基親和結合[12]。KARs在中樞神經系統中廣泛分布，皮質的椎體細胞樹突棘的突觸后密度是主要分布部位，而膠質細胞少見分布[3, 4]。免疫組化發現正常海馬中GLUR5和GLUR6分布較其他谷氨酸受體少[13]。GLUR5在非錐體細胞中優勢表達，GLUR6在海馬CA3區錐體細胞和CA1區鋸齒狀顆粒細胞中高表達[8, 11]，但兩者在海馬的GABA能中間神經元中共表達[14]。在KARs受體家族中與癲癇發生有關的亞基中，目前主要對GLIU5和GLUR6研究的較多。
2.紅藻氨酸受體的功能：KARs的主要的功能是促進興奮性突觸傳遞，整合突觸內電流，突觸重組，參與誘導興奮性中毒作用[3, 21]。
二、紅藻氨酸受體在顳葉癲癇中的表達
GLUR5和GLUR6受體主要與邊緣葉癲癇有關[10]，GLUR5受體特異性激動劑ATPase可誘導自發性的邊緣葉癲癇電活動，大鼠杏仁核注入腺苷三磷酸酶（ATPase）后一個月仍有邊緣葉癲癇反復發作[6]。KA誘導的癲癇大鼠的海馬區域則可見GLUR5mRNA水平持續性升高，提示GLUR5的激活參與邊緣葉癲癇活動[16]。GLUR6同樣主要在海馬中發揮其作用。GLUR5與GLUR6在海馬的GABA能中間神經元中共表達提示二者可能有協同作用。
三、紅藻氨酸受體在癲癇發生中的作用機制
1.調節突觸傳遞
對KARs介導的神經突觸傳遞釋放的機制研究，主要集中在外源性KARs受體激動劑調節突觸釋放上，而很少對內源性谷氨酸激活突觸前KARs受體活性闡述。很多研究在CA3區錐體細胞產生的苔蘚纖維發現突觸前KARs受體的生理功能，在這些突觸中釋放谷氨酸活化突觸前自身受體，從而促進突觸傳遞和突觸重組。這些突觸自身受體可能包括GLUR6和GLUR7亞基[17]。在海馬CA1錐體細胞突觸釋放谷氨酸作用于Schaffer側支從而抑制KARs受體介導的抑制性突觸后電流（IPSCs）的發生。關于調節突觸傳遞的機制多數認為與突觸前KARs受體有關。通過KARs介導的緩慢后超級化抑制作用使苔蘚纖維與CA3錐體細胞和Schaffer側支與CA1錐體細胞間突觸活化，增加突觸的興奮性，在海馬網狀結構中GLUR6受體可能通過這些活動從而促進癲癇電活動的傳播[9]。
2.整合突觸內電流
KARs介導的突觸反應首先在苔蘚纖維和CA3錐體細胞間的突觸中發現并闡述[8]。介導這些突觸產生突觸電流的KARs 包括GLUR6和KA2亞基[18]。給予苔蘚纖維單個刺激就足夠引起突觸KARs 受體活化，盡管只能產生低幅度和緩慢衰減的興奮性突觸后電流（EPSCs）[15]，而刺激CA3區錐體細胞的聯合纖維和海馬CA1區的錐體細胞均KARs介導的EPSCs的發生[15]。在邊緣葉海馬CA1區和基底外側杏仁核的GABA能中間神經元還可以觀察到KARs介導的興奮性突觸后電流（EPSCs）[18]。
GLUR5能促進自發性抑制性突觸后電流（IPSCs）發生和抑制KARs誘導的IPSCs作用[19]。在GLUR6介導產生突觸電流在苔蘚纖維和CA3錐體細胞的突觸間引起興奮性突觸后電流（EPSCs）的發生，增加神經元興奮性而誘發癲癇發作。GLUR6介導抑制突觸細胞后緩慢后超級化，使苔蘚纖維與CA3區錐體細胞和Schaffer側支與CA1區錐體細胞間突觸活化，從而增加神經元興奮性。因此有研究提出對細胞后超極化后電流起調節作用的是GLUR6而非GLUR5[5]。
在KA誘導的癲癇大鼠的海馬區域則可見GLUR5 mRNA水平持續性升高，提示GLUR5的激活參與邊緣葉癲癇活動。動物實驗發現妥泰不僅可選擇性阻滯大鼠背外側的杏仁核神經元的GLUR5受體而降低EPSCs波幅，也能提高GLUR5的激動劑ATP酶所誘發的陣攣性癲癇的閾值[19]。Smolders在動物實驗和體外實驗均證實GLUR5特異性受體抑制劑Y33337可以阻止癲癇活動，他認為這種作用可能是通過阻滯谷氨酸介導的神經興奮作用，增加γ-氨基丁酸（GABA）介導的抑制作用實現的[23]。
3.突觸重組
對于慢性癲癇發生機制中有關反應性突觸形成，即出芽的作用仍存在爭議。苔蘚纖維出芽是人和動物顳葉癲癇典型的病理特征。研究發現癲癇損傷后，鋸齒狀顆粒細胞軸突出芽，形成新的突觸連接。近年來大量研究數據顯示顆粒細胞軸突出芽主要產生興奮性反饋環路。苔蘚纖維出芽的結果可增加突出后神經元興奮性，促進癲癇發生[6]。KARs在新生的苔蘚纖維突觸中誘導發生EPSCs，產生大量突觸電流，并通過新生的苔蘚纖維網狀結構激活KARs，形成正反饋，導致突觸神經元興奮性增加并放大，促成癲癇發生[20]。
突觸的長期增強效應（Long-term potentiation，LTP）可誘導苔蘚纖維及Schaffer側支發生出芽。Bortolotto發現紅藻氨酸受體（KARs）是海馬CA3區苔蘚纖維突觸長期增強效應（LTP）的重要誘發因子[21]。
GLUR5選擇性受體阻斷劑LY382884在各種高頻刺激下可選擇性阻斷苔蘚纖維突觸的LTP的誘導作用，也可阻斷高頻刺激下苔蘚纖維傳輸中的突觸易化，而GLUR5基因敲除小鼠海馬也表現出CA3區苔蘚纖維及其側支突觸的突觸后興奮電流EPSCs大幅度下降，GLUR6基因敲除小鼠則無影響，提示可能GLUR5在突觸重組有更重要作用[22]。因此，GLUR5在難治性顳葉癲癇作用可能通過調節突觸內電流，突觸傳遞和在突觸重組發揮其作用[23]。
4．紅藻氨酸受體誘導興奮性中毒在癲癇中的作用：
研究發現KARs誘導的興奮性中毒在癲癇發生中起重要作用[9]。KARs在誘導興奮性中毒的神經元損傷是由于內源性谷氨酸受體過度刺激細胞體樹突后，導致Ca2+依賴的電壓門控通道開放，Ca2+內流產生去極化使過量Ca2+流入神經元內和下行信號傳遞系統功能障礙而導致神經元損傷[24]。KARs誘導的興奮性中毒引起神經元損傷主要發生在邊緣葉[10]，而海馬CA3區錐體細胞對KARs誘導的興奮性中毒反應中特別敏感，這些細胞對興奮性中毒反應存在高敏感性[25]，可能與這些錐體細胞中含有豐富的GLUR6有關[22]。在腦組織其它區域，KARs同樣是引起興奮性中毒后觸發神經細胞損傷、壞死的主要因素[9]。如在中間內嗅皮質第三層錐體細胞在癲癇持續狀態發生后迅速發生變質。在顳葉癲癇或癲癇樣發作狀態下監測到KARs誘導的EPSCs在易損傷的第三層錐體細胞中比能耐受損傷的第二層明顯增加，提示KARs可能參與興奮性中毒作用，導致神經元易損性增加[9]。KARs誘導的興奮性中毒導致的神經元損傷主要表現為細胞凋亡和壞死，并參與急、慢性神經脫髓鞘病變[9]。
綜上所述，KARs是在KA誘導的顳葉癲癇模型中作為KA的靶向受體發現的。KARs的突觸生理功能提示其可能選擇性的參與人類某些類型的癲癇，如顳葉癲癇。此外，KARs介導的興奮性中毒作用導致癲癇發生時，同樣可能引起其它神經疾病，如脫髓鞘性病變性疾病。但是KARs在導致癲癇發生的主要因素之間是否存在相互影響協同作用，還是各自發生作用需進一步進行研究闡明。 今后，應進一步研究闡明KARs受體在導致癲癇發作和介導興奮性中毒的具體作用機制。為研究開發選擇性作用于KARs的抗癲癇藥物（anti-epileptic drug，AED）和神經保護因子奠定前期研究的理論基礎。
參 考 文 獻
[1] Zentner J, Hufnagel A, Wolf HK, Ostertun B, Behrens E, Campos MG, Elger CE, Wiestler OD, Schramm J. Surgical treatment of neoplasms associated with medically intractable epilepsy. Neurosurgery 1997;41:378.
[2] Giap BT, Jong CN, Ricker JH, Cullen NK, Zafonte RD. The hippocampus: anatomy, pathophysiology, and regenerative capacity. J Head Trauma Rehabil 2000;15:875.
[3] Westbrook GL, Lothman EW. Cellular and synaptic basis of kainic acid-induced hippocampal epileptiform activity. Brain Res 1983;273:97.
[4] Wisden W, Seeburg PH. A complex mosaic of high-affinity kainate receptors in rat brain. J Neurosci 1993;13:3582.
[5] Ben-Ari Y, Cossart R. Kainate, a double agent that generates seizures: two decades of progress. Trends Neurosci 2000;23:580.
[6] Rogawski MA, Gryder D, Castaneda D, Yonekawa W, Banks MK, Lia H. GluR5 kainate receptors, seizures, and the amygdala. Ann N Y Acad Sci 2003;985:150.
[7] Pinheiro P, Mulle C. Kainate receptors. Cell Tissue Res 2006;326:457.
[8] Vignes M, Collingridge GL. The synaptic activation of kainate receptors. Nature 1997;388:179.
[9] Vincent P, Mulle C. Kainate receptors in epilepsy and excitotoxicity. Neuroscience 2009;158:309.
[10] Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience 1985;14:375.
[11] Robinson JH, Deadwyler SA. Kainic acid produces depolarization of CA3 pyramidal cells in the vitro hippocampal slice. Brain Res 1981;221:117.
[12] Monaghan DT, Cotman CW. The distribution of [3H]kainic acid binding sites in rat CNS as determined by autoradiography. Brain Res 1982;252:91.
[13] Clarke VR, Ballyk BA, Hoo KH, Mandelzys A, Pellizzari A, Bath CP, Thomas J, Sharpe EF, Davies CH, Ornstein PL, Schoepp DD, Kamboj RK, Collingridge GL, Lodge D, Bleakman D. A hippocampal GluR5 kainate receptor regulating inhibitory synaptic transmission. Nature 1997;389:599.
[14] Huntley GW, Rogers SW, Moran T, Janssen W, Archin N, Vickers JC, Cauley K, Heinemann SF, Morrison JH. Selective distribution of kainate receptor subunit immunoreactivity in monkey neocortex revealed by a monoclonal antibody that rECoGnizes glutamate receptor subunits GluR5/6/7. J Neurosci 1993;13:2965.
[15] Castillo PE, Malenka RC, Nicoll RA. Kainate receptors mediate a slow postsynaptic current in hippocampal CA3 neurons. Nature 1997;388:182.
[16] Ullal G, Fahnestock M, Racine R. Time-dependent effect of kainate-induced seizures on glutamate receptor GluR5, GluR6, and GluR7 mRNA and Protein Expression in rat hippocampus. Epilepsia 2005;46:616.
[17] Contractor A, Swanson G, Heinemann SF. Kainate receptors are involved in short- and long-term plasticity at mossy fiber synapses in the hippocampus. Neuron 2001;29:209.
[18] Ruiz A, Sachidhanandam S, Utvik JK, Coussen F, Mulle C. Distinct subunits in heteromeric kainate receptors mediate ionotropic and metabotropic function at hippocampal mossy fiber synapses. J Neurosci 2005;25:11710.
[19] Rodriguez-Moreno A, Herreras O, Lerma J. Kainate receptors presynaptically downregulate GABAergic inhibition in the rat hippocampus. Neuron 1997;19:893.
[20] Epsztein J, Represa A, Jorquera I, Ben-Ari Y,Crepel V. Recurrent mossy fibers establish aberrant kainite receptor-oprated synapses on granule cells from epileptic rats. J Neurosci 2005;25:8229-8239.
[21] Bortolotto ZA, Lauri S, Isaac JT, Collingridge GL. Kainate receptors and the induction of mossy fibre long-term potentiation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003;358:657.
[22] Contractor A, Swanson GT, Sailer A, Identification of the kainate receptor subunits underlying modulation of excitatory synaptic transmission in the CA3 region of the hippocampus. J Neurosci. 2000 Nov 15;20(22):8269-78.
[23] Melyan Z, Lancaster B, Wheal HV. Metabotropic regulation of intrinsic excitability by synaptic activation of kainate receptors. J Neurosci 2004;24:4530.
[24] Koh JY, Goldberg MP, Hartley DM, Choi DW. Non-NMDA receptor-mediated neurotoxicity in cortical culture. J Neurosci 1990;10:693.
[25] Nadler JV. The recurrent mossy fiber pathway of the epileptic brain. Neurochem Res 2003;28:1649.
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