支氣管哮喘的診治現(xiàn)狀
【摘要】支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，近年發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)有增高的趨勢(shì)，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。因此，及時(shí)診斷、合理防治、控制哮喘至關(guān)重要。現(xiàn)就支氣管哮喘的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。【關(guān)鍵詞】哮喘 診斷 治療
【Abstract】 The bronchial asthma is a chronic airway inflammatory disease. Its morbidity and mortaliy throughout the world have increased considerably over the past 20 years.Asthma is already a serious public health problem.It is a critically important to control asthma through the diagnosis, the prevention and the treatment of asthma. This article reviews diagnostic and therapeutic progress of bronchial asthma.
【Key words】 Asthma Diagnosis Treatment
支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分（cellular elements）參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解[1]。近年來，哮喘病的診斷和治療取得了明顯的進(jìn)展，而哮喘病的發(fā)病率和病死率反而有增無減，特別是兒童的患病率有逐年增高的趨勢(shì)[2]，是一個(gè)值得嚴(yán)重關(guān)注的問題。對(duì)哮喘病及時(shí)的診斷和規(guī)范合理的治療可能是至關(guān)重要的。
一、哮喘的診斷
哮喘的典型病例，根據(jù)病史、癥狀和體征，可作出臨床診斷。有的病人常以發(fā)作性咳嗽作為唯一的癥狀，臨床上常易誤診為支氣管炎；有的青少年病人則以運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶、氣緊為唯一的臨床表現(xiàn)；對(duì)這些不典型病例，應(yīng)作特殊的輔助檢查，結(jié)合治療后的反應(yīng)予以確診。
1.支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：支氣管舒張?jiān)囼?yàn)系使用一定劑量的支氣管舒張藥物使狹窄的支氣管擴(kuò)張，而用肺功能指標(biāo)測(cè)定其擴(kuò)張的程度。臨床上常用此試驗(yàn)判斷氣道阻塞的可逆程度，作為支氣管哮喘的輔助診斷方法，或用來評(píng)價(jià)支氣管舒張藥物的療效。若FEV1改善率≥12％，且FEV1增加的絕對(duì)值≥200ml者為試驗(yàn)陽(yáng)性。FEV1增加12％－25％為輕度可逆，25％－50％為中度可逆，增加50%以上為顯著可逆。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性表明氣道阻塞具有可逆性，或表示支氣管反應(yīng)性增高，有助于支氣管哮喘的診斷[3]。但是晚期重癥哮喘患者，氣道阻塞可逆性較小，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)可為陰性。因此，本試驗(yàn)陰性不能否定哮喘的診斷。此外，約10％的COPD患者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)可為陽(yáng)性。
2.呼氣峰流速（PEF）波動(dòng)率測(cè)定：亦是一種判斷氣道阻塞可逆程度的試驗(yàn)方法，采用微型峰流速儀監(jiān)測(cè)。于清晨起床及下午（黃昏）各測(cè)定PEF,若兩數(shù)值之差與其之和的均值相比≥20％有助于哮喘的診斷［1］，對(duì)哮喘的生物規(guī)律研究尤為重要，亦有助于療效判斷。但在非發(fā)作期哮喘患者可出現(xiàn)陰性的結(jié)果。
3.支氣管激發(fā)試驗(yàn)：采用特異性或非特異性刺激，觀察氣道的反應(yīng)程度，以判明氣道反應(yīng)性高低的方法。特異性刺激主要指吸入性和職業(yè)性變應(yīng)原的刺激；非特異性刺激主要有藥物、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、冷空氣、高滲鹽水等刺激。目前常用的是藥物試驗(yàn)。
藥物試驗(yàn)常用組胺和乙酰甲膽堿，組胺為具有生物活性的介質(zhì)，吸入后直接刺激支氣管平滑肌收縮，同時(shí)也刺激迷走神經(jīng)末稍，反射性地引起支氣管平滑肌收縮。乙酰甲膽堿為膽堿能藥物，吸入后直接與平滑肌細(xì)胞上乙酰膽堿受體結(jié)合而使平滑肌收縮。吸入組胺累積劑量≤7.8umol或乙酰甲膽堿濃度≤8mg／ml肺通氣功能（FEV1）下降＞20％者為氣道高反應(yīng)性。
有學(xué)者對(duì)冷空氣、甘露醇、組胺三種支氣管激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示甘露醇支氣管激發(fā)試驗(yàn)的敏感性明顯高于冷空氣支氣管激發(fā)試驗(yàn)，并且甘露醇激發(fā)試驗(yàn)與組胺激發(fā)試驗(yàn)的敏感性類似[3]。應(yīng)用組胺進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，可以誘發(fā)支氣管平滑肌強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致哮喘發(fā)作，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。甘露醇對(duì)支氣管平滑肌刺激性較組胺小，引起哮喘發(fā)作的可能性亦較小。應(yīng)用甘露醇進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)可能是一種靈敏、安全性更高的試驗(yàn)方法。
支氣管激發(fā)試驗(yàn)主要用于協(xié)助支氣管哮喘的診斷，對(duì)于癥狀、體征不典型患者，或有可疑哮喘病史，或處于緩解期者，肺功能檢查亦正常，此時(shí)作支氣管激發(fā)試驗(yàn)者為陽(yáng)性，則有助于哮喘的診斷。以咳嗽為主要表現(xiàn)的哮喘患者（咳嗽型哮喘）支氣管激發(fā)試驗(yàn)者為陽(yáng)性，�？纱_立哮喘的診斷。哮喘患者氣道高反應(yīng)性重者應(yīng)積極治療，輕者可減少用藥，近年來已將消除氣道高反應(yīng)性作為哮喘治療的目標(biāo)。
4.鼻激發(fā)試驗(yàn)：鼻激發(fā)試驗(yàn)廣泛應(yīng)用于過敏性鼻炎的研究和診斷，即將變應(yīng)原由鼻內(nèi)吸入或鼻內(nèi)滴入以激發(fā)過敏性鼻炎的癥狀，以協(xié)助過敏性鼻炎的診斷。有學(xué)者應(yīng)用阿斯匹林對(duì)阿斯匹林哮喘（aspirin-induced asthma,AIA）患者進(jìn)行鼻激發(fā)試驗(yàn)，研究其診斷的敏感性和安全性，結(jié)果表明，阿斯匹林鼻激發(fā)試驗(yàn)是一種快速、安全的診斷技術(shù)，對(duì)阿斯匹林哮喘來說，具有診斷敏感性高、特異性高的特點(diǎn)，對(duì)阿斯匹林不耐受的診斷，亦是一種比口服激發(fā)試驗(yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)更安全的試驗(yàn)方法[4]。部分支氣管哮喘病人于服用阿司匹林或其它解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體類抗炎藥（nonsteroid anti -inflammatory drugs, NSAIDs）數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)后可誘發(fā)劇烈的哮喘，這種對(duì)以阿司匹林為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥的不耐受現(xiàn)象（Intolerance）稱為阿司匹林哮喘（aspirin-induced asthma）。約有半數(shù)患者伴有鼻息肉和鼻竇炎，當(dāng)阿司匹林哮喘伴有這些鼻部癥狀和體征時(shí)，稱為阿司匹林哮喘綜合癥（aspirin—induced asthma syndrome）,過去稱之為阿司匹林三聯(lián)癥（aspirin triad）。在有鼻息肉和／或鼻竇炎的哮喘患者中，阿司匹林哮喘的發(fā)病率可高達(dá)30％－40％[4]。因此，對(duì)這類病人，采取靈敏、特異、安全可靠的診斷方法，盡早明確診斷，對(duì)阿司匹林哮喘的預(yù)防和治療具有重要的價(jià)值。
5．過敏原檢測(cè)：支氣管哮喘通常由過敏原引起，明確哮喘患者的過敏原，對(duì)病人的預(yù)防及治療具有極其重要的意義。
(1）皮膚試驗(yàn)：包括貼斑試驗(yàn)、抓傷試驗(yàn)、點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)等。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（skin prick test）日益推廣，點(diǎn)刺器械數(shù)經(jīng)改進(jìn)[5]，具有價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)便、操作誤差小、安全、病人痛苦小及全身反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)外得倒廣泛應(yīng)用。特別是更適用于兒童[6]，有些地區(qū)已取代了皮內(nèi)試驗(yàn)。
(2） 過篩試驗(yàn)：過篩試驗(yàn)就是明確患者是否屬變態(tài)反應(yīng)性疾病，亦即明確病人是否過敏的一種體外診斷方法。對(duì)病史不典型，皮試陰性者，過篩試驗(yàn)尤為重要，對(duì)進(jìn)一步明確過敏原具有重要的價(jià)值[7,8]。
（3）特異性IgE(Specific IgE, SIgE)檢測(cè)：絕大多數(shù)哮喘患者血清中存在著具有變應(yīng)原特異性IgE（SIgE）,如對(duì)塵螨過敏者則有針對(duì)塵螨變應(yīng)原的IgE，對(duì)花粉過敏者則有針對(duì)該花粉的IgE ，該抗體只能與該變應(yīng)原特異性結(jié)合，只有當(dāng)兩種（或幾種）變應(yīng)原的抗原決定簇相同或相似時(shí)，才能有交叉反應(yīng)。SIgE的測(cè)定在哮喘病的診斷中占有重要的地位，具有診斷敏感、特異、安全、影響因素小等優(yōu)點(diǎn)[9]，目前在國(guó)內(nèi)外得到了廣泛的應(yīng)用。
二、哮喘的治療
支氣管哮喘根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期(exacer-bation)慢性持續(xù)期(persistent)和緩解期。慢性持續(xù)期是指在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi),每周均不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽等);緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失,肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平,并維持4周以上[1]。臨床上大約有5%～10%的哮喘患者,經(jīng)常規(guī)治療(包括最大推薦計(jì)量的吸入型糖皮質(zhì)激素治療)后癥狀仍難以控制,這些患者被稱之為難治性哮喘(refractory asthma，RA)[10]。支氣管哮喘是一種慢性氣道變應(yīng)性炎癥性疾病，對(duì)非發(fā)作期哮喘患者進(jìn)行長(zhǎng)期每日應(yīng)用抗炎藥物控制哮喘,可減少哮喘發(fā)作及病情進(jìn)展,部分病人可達(dá)到完全控制。難治性哮喘是臨床醫(yī)師面臨的難題,也是造成哮喘病情遷延,甚至致死的常見原因。
氣道炎癥是所有類型哮喘的共同病理特征,是臨床癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ),存在于哮喘的所有階段[1]。采取以抑制氣道炎癥為主的適當(dāng)治療,通�？梢允共∏榈玫娇刂�。吸入激素是最有效的控制藥物,長(zhǎng)期每日應(yīng)用控制藥物,通過抗炎作用達(dá)到哮喘的臨床控制。如低－中劑量吸入激素不能有效控制哮喘,首選方案為在此基礎(chǔ)上加用另一鐘緩解藥物[11]。緩解藥物應(yīng)按需使用,可快速緩解支氣管平滑肌痙攣和臨床癥狀[12]。當(dāng)中等劑量吸入激素不能控制哮喘時(shí),聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑應(yīng)作為首選[11,13]。
2006年版GINA突出了白三烯受體調(diào)節(jié)劑作為哮喘控制藥物的治療地位,尤其是成人哮喘,可以作為輕度哮喘單獨(dú)使用的控制藥物之一。色甘酸鈉類藥物不再作為成人單獨(dú)吸入低劑量激素的替代藥物。
但有研究表明,對(duì)輕度持續(xù)哮喘患者,低劑量吸入激素控制哮喘療效優(yōu)于口服白三烯調(diào)節(jié)劑,并且吸入激素聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑控制哮喘療效又優(yōu)于單獨(dú)吸入激素[13]。也有研究表明,規(guī)律的應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑,可以減少激素和β2受體激動(dòng)劑的用量,減少副作用的發(fā)生[14]。Aaron Deykin 等報(bào)道,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑都具有抗氣道炎癥的作用,兩者聯(lián)合應(yīng)用控制哮喘可能是有效的,但對(duì)于中度哮喘來說吸入激素聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑仍是首選的,不可替代的治療方法[15]。
近年研究表明,茶堿在血漿低濃度時(shí)(＜10mg／L)即具有明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,可以每天一次給藥,不需要進(jìn)行血漿濃度檢測(cè)。有學(xué)者對(duì)哮喘控制不良的患者進(jìn)行低劑量茶堿和白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用研究,結(jié)果表明,低劑量茶堿和白三烯受體抗拮劑有相似的療效[16]。對(duì)于一些特殊的人群,低劑量茶堿的應(yīng)用是一種低廉的控制哮喘的治療方法,鐘南山院士近來建議對(duì)其療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等進(jìn)行研究[11],如果研究達(dá)到令人滿意的結(jié)果,值得推廣應(yīng)用。
難治性哮喘通常由胃食管返流(gastroesophageal reflux disease,GERD)、鼻竇炎及激素依賴等原因引起。針對(duì)這些原因進(jìn)行治療往往能達(dá)到一定的療效[10] 。對(duì)于伴有GERD的哮喘患者，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或促胃腸動(dòng)力藥進(jìn)行治療可能是有效的，但長(zhǎng)期應(yīng)用這些藥物治療，療效可能是有限的[17]。對(duì)于診斷明確的伴有鼻竇炎哮喘患者給予抗感染藥物治療、外科清創(chuàng)處理及激光技術(shù)的應(yīng)用往往能取得一定的療效[18]。應(yīng)用白三烯受體拮抗劑治療難治性哮喘可能是一種有效的選擇，對(duì)于低劑量吸入激素的哮喘患者，如果哮喘難以控制，加用白三烯受體拮抗劑可能比增加吸入激素劑量更有效[19]。運(yùn)動(dòng)可以誘發(fā)支氣管收縮，通常導(dǎo)致難治性哮喘的發(fā)生，應(yīng)用白三烯受體拮抗劑可以有效地預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘的發(fā)作，這同時(shí)也表明運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)可能有白三烯的釋放[20]，因此，運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，患者出現(xiàn)哮喘發(fā)作，應(yīng)用白三烯受體拮抗劑進(jìn)行治療可能是相當(dāng)有效的。部分難治性哮喘患者，特別是一些激素依賴型哮喘患者，需要環(huán)胞菌素、氨甲喋呤等細(xì)胞毒性藥物治療，但細(xì)胞毒性藥物具有明顯的毒副作用，特別是可以導(dǎo)致腎臟的不可逆損害[10,21]，因此，細(xì)胞毒性藥物在難治性哮喘的應(yīng)用應(yīng)權(quán)衡利弊，合理慎用，其有效性亦有待進(jìn)一步研究證實(shí)。氣道平滑肌在難治性哮喘發(fā)展中有重要作用，但在氣道的生理功能當(dāng)中并無特別重要意義，故減少氣道平滑肌的數(shù)量和減低其收縮性可能會(huì)改善哮喘控制。支氣管熱成形術(shù)通過射頻消融可減少氣道平滑肌的數(shù)量，改善氣道高反應(yīng)性、PEF和FEV1，患者的無癥狀天數(shù)百分比、癥狀的嚴(yán)重性和哮喘控制的生活質(zhì)量問卷調(diào)查均有改善[22]。 綜上所述，依據(jù)病史、癥狀和體征，對(duì)典型哮喘病例可作出臨床診斷。對(duì)不典型哮喘病例，應(yīng)進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)、呼氣峰流速（PEF）波動(dòng)率測(cè)定、支氣管激發(fā)試驗(yàn)和鼻激發(fā)試驗(yàn)等檢測(cè)，以協(xié)助診斷。在作出哮喘病診斷之后，還應(yīng)進(jìn)行過敏原檢測(cè)，明確過敏原因，對(duì)哮喘病的預(yù)防和治療具有重要的價(jià)值。支氣管哮喘是一種慢性氣道變應(yīng)性炎癥性疾病，吸入激素是最有效的控制藥物，聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、口服白三烯調(diào)節(jié)劑或口服低劑量茶堿可能是中重度哮喘的有效治療手段。對(duì)難治性哮喘來說，應(yīng)積極尋找原因，針對(duì)病因進(jìn)行治療，選擇藥物治療時(shí)，在哮喘得到有效控制的情況下，盡可能減少或避免藥物毒副作用的發(fā)生。
參 考 文 獻(xiàn)
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