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淺析氧化型低密度脂蛋白與冠心病的相關性研究進展
【摘要】 大量研究報道指出氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是冠心病的獨立危險因素，本文從ox-LDL的來源、ox-LDL的相關受體、ox-LDL的免疫調節等方面與冠心病相關性作一綜述。
【關鍵詞】 氧化型低密度脂蛋白; 清道夫受體; 冠心病
冠心病是一類以冠狀動脈粥樣硬化為特點的疾病，冠狀動脈粥樣硬化形成的病因涉及多個學說，但目前為止仍沒有任何一種學說可以完全解釋其病因。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)沉積于冠脈的血管內膜，引起導致內膜下的泡沫細胞生成，進一步引起炎癥反應及逐漸形成粥樣斑塊，使血管壁增厚而引起冠狀動脈狹窄，最終導致缺血性心臟病的發生。氧化低密度脂蛋白是引起冠狀動脈發生粥樣硬化病理過程的重要物質，粥樣硬化過程包括泡沫細胞的形成、血管內皮細胞的損傷、血管平滑肌細胞的增殖作用等病理變化。當低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)生成ox-LDL之后，完成氧化過程的氧化性低密度脂蛋白遷移致血管的粥樣斑塊上引起炎性細胞因子釋放等，此類細胞因子通過血液循環被轉移至血管病變部位而發揮促進動脈粥樣硬化發展的作用。本文對氧化型低密度脂蛋白及其在動脈硬化中起作用的受體與冠脈病的相關性研究的進展作簡單介紹。
一、LDL與ox-LDL關系
1.1 LDL的生物特性 極低密度脂蛋白是經過人體肝臟的生物化學反應后而生成LDL。LDL合成后經過化學修飾轉化為成熟型，成熟后LDL的形狀接近于球形，球型結構的直徑約為22納米，一分子LDL包括有1600個膽固醇分子、l80個三酰甘油分子、700個磷脂分子、600個游離膽固醇分子及一個脂蛋白分子(Apo B)。LDL分子結構有內外2層，內層主要是由膽固醇酯及甘油三酯等疏水物質組成，表面包括磷脂、Apo B和游離膽固醇。LDL球型結構的表面是極性基團，而非極性碳鏈在球型結構的核心內，載脂蛋白非極性面指向核心，有參與脂類轉運的作用。外層的Apo B是LDL的標志蛋白，Apo B同時也是低密度脂蛋白受體的配體[1]。根據內皮損傷學說，血液中增加的LDL被壓進動脈內皮細胞下，而內皮細胞具有過濾的功能，血管內天然形成的內源性抗氧化物被過濾而沒有進入血管的內皮下的空隙，但是因為LDL失去了抗氧化物質的保護，當個體存在高血壓病、吸煙、藥物的作用及長期的高血糖狀態等情況時，血管出現大量過氧化物質，氧化物質誘導平滑肌細胞、單核細胞及內皮細胞成生過量氧自由基，LDL容易被氧自由基激活而具有氧化活性，此時LDL發生了氧化修飾[2]。
1.2 ox-LDL的生成 LDL在人體內的血管內皮細胞、巨噬細胞等細胞的生物氧化作用下經過非常復雜的過程成生ox-LDL。此類氧化反應主要有3個階段：第一階段內，體內LDL的內源性抗氧化物被大量氧自由基生物催化所消耗，導致LDL完全喪失抗氧化能力，稱之為遲滯階段;第二為階段是增殖階段，在這階段內LDL結構上的不飽和脂肪酸被體內各種來源的氧自由基攻擊，LDL的雙鍵破壞并發生斷裂，進而形成過氧化脂質，過氧化脂質同樣具有氧化活性，其實不飽和脂肪酸自由基在過氧化脂質作用下最終產生過量的過氧化脂質，此氧化過程不斷重復發生，導致氧化鏈式反應的惡性循環;第三階段是分解階段，不斷堆積的過氧化脂質具有分解4-羥烯酸、丙二醛等醛類物質的能力，同時可以和APO B共價結合形成新抗原決定簇，完成氧化修飾反應，新抗原決定簇使LDL喪失與天然LDL受體結合的能力，但可以被A類清道夫受體識別并與之結合[3]。除了在體內的巨噬細胞可以通過生物氧化修飾方式氧化LDL分子生成ox-LDL外，還有其它的非生物氧化方式，如血漿內的其它化學物質(過渡金屬離子如Cu2+和Fe3+等)離子也可以氧化修飾LDL[4];吸煙及其它類型的氧化應激加強的情況都可以產生更多的自由基，加速LDL氧化生成ox-LDL[5]。另外在2型糖尿病患者中，因為長期存在高血糖狀態，高血糖狀態能使大量LDL被糖基化，糖基化的過程產生過量自由基，生成的氧自由基促進LDL轉化成ox-LDL[6]。
二、與ox-LDL相關的受體
可以與ox-LDL結合并在冠狀動脈硬化中起關鍵作用的清道夫受體包括A類清道夫受體、B類清道夫受體及LOX-1受體，以下簡單介紹這幾類受體的結構與功能。
2.1 A類清道夫受體 A類清道夫受體包括I型和II型，A類清道夫受體(scavenger receptor A，SR-A)因主要分布在巨噬細胞表面而稱為巨噬細胞清道夫受體1(macrophage scavenger receptor 1，MRS1)，具有介導巨噬細胞吞噬ox-LDL生成泡沫細胞，參與粥樣硬化的病理過程。A類清道夫I型和II型受體有類的結構，同樣是以三聚體穩定存在;A類清道夫受體廣泛分布于多種組織和細胞表面，尤其大量表達于Kupffer細胞、脾淋巴細胞及成纖維細胞表面。SR-A在動脈粥樣硬化過程的能過ox-LDL發揮作用，SR-A在ox-LDL的刺激下分泌GM-CSF，刺激巨噬細胞生長。目前研究提示ox-LDL刺激巨噬細胞生長，在SR-A缺失小鼠的細胞生長比正常小鼠的緩慢，結果說明SR-A通過攝取ox-LDL激活蛋白激酶C，產生GM-CSF作用于巨噬細胞，不含SRA的巨噬細胞較少產生GM-CSF，SR-A通過以上作用來影響粥樣硬化的發展[7]。
2.2 B類清道夫受體 與ox-LDL相關的B類清道夫受體主要是CD36。CD36是一種分子質量是88 Kpa的跨膜蛋白受體，表達于單核細胞、巨噬細胞及心肌細胞等細胞表面。CD36是屬于B類清道夫受體家族成員之一，它的結構包括清道夫受體B1、溶酶體整合膜蛋白2。CD36是由位于7號染色體的人類cd36基因編碼的，CD36受體具有結合多種配體的功能，結合的配體有ox-LDL、氧化型磷脂，長鏈脂肪酸等。巨噬細胞的CD36介導泡沫細胞的形成及促進動脈硬化的發生，血液循環中的單核細胞進入動脈的中膜后轉化成巨噬細胞，巨噬細胞通過CD36受體結合并內吞ox-LDL，此過程中巨噬細胞釋放大量細胞激肽，細胞激肽能募集免疫細胞浸潤至血管內膜并引起內膜炎癥，而泡沫細胞引發的炎癥反應導致動脈狹窄，最終發生冠心病[8]。
2.3 LOX-1受體 LOX-1受體是清道夫受體E家族成員之一，它在調節血管緊張性方面起基本的作用。LOX-1分子是由人類的OLR1基因編碼，LOX-1的蛋白分子含有一種在結構和氨基酸序列上不同于其它清道夫受體成員的Ⅱ型單鏈跨膜蛋白，包括是跨膜結構域、頸樣結構域、C型凝集素樣結構域及較短的N端胞漿結構域[9]。ox-LDL誘導的平滑肌細胞的凋亡可以引起動脈粥樣硬化處的斑塊失去穩定性及破裂，而被稱為NF-KB的相關基因產物可以調節包括P選擇素、VCAM-1、ICAM-1的基因的表達，參與動脈粥樣硬化的形成[10]。同樣地，LOX-1可以結合ox-LDL導致內皮細胞的產物ROS濃度減少，從而導致NO的數量減少，最終影響內皮功能。ox-LDL與LOX-1結合后活化小G蛋白Rho家族中的RhoA與Rac1，同時激活NADPH氧化酶及下調eNOS，生成的NO減少[11]。在動脈粥樣硬化的極早期內皮細胞功能出現異常，此病理狀況具有抗炎癥和抗凝特性變化的特點，還具有損害血管調節張力能力的特點，內皮細胞功能出現異常是泡沫細胞形成的早期變化;另外，LOX-1受體在單核細胞吸附到內皮細胞的過程中發揮重要的作用，血液循環的白細胞中聚集到動脈內膜是動脈粥樣硬化的發展的關鍵一步。將人類冠狀動脈內皮細胞與ox-LDL共同孵育，結果見單核細胞的細胞產物趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的數量增加，同時單核細胞黏附到人類冠狀動脈內皮細胞上，此反應被人類LOX-1受體的反義RNA所抑制，表明在ox-LDL介導單核細胞黏附人類冠狀動脈內皮細胞中，LOX-1是起關鍵的作用。另有證據表明ox-LDL黏附到LOX-1受體，同時也激活對氧化還原敏感的NK-kB(nuclear factor-kappa B)信號通路，這一重要的調節促進了單核細胞黏附至內皮細胞，最終參與冠心病的發生[12]。
三、ox-LDL的致動脈粥樣硬化作用
3.1 ox-LDL損傷內皮 LDL被氧化反應后衍生得到的ox-LDL具有毒性，可以破壞內皮細胞的功能，引起冠狀動脈的內皮功能受阻。ox-LDL通過使內皮細胞的一氧化氮合酶生成減少，進而引起一氧化氮嚴重減少，一氧化氮缺乏的后果是血管收縮及血液減慢，這些變化最終導致內皮細胞的抗氧化能力下降及內皮細胞受損;同時大量ox-LDL進入內膜沉積在內膜之下，ox-LDL降低EC對L-精氨酸的攝取達到抑制一氧化氮的產生的目的[13]。另外ox-LDL引起單核細胞、血小板等表面的糖蛋白分子CD36(清道夫受體B)的表達上調，再經過一系列反應促進動脈粥樣斑塊的形成;ox-LDL通過清道夫家族中的LOX-1受體促調因子Bax上調及抑凋因子Bcl-2下調，達到誘導內皮細胞凋亡;ox-LDL改變內皮細胞對于ox-LDL通透性，使細胞的胞漿空泡化并引起內皮細胞壞死及誘導內皮細胞凋亡[14]。
3.2 ox-LDL參與形成泡沫細胞 因為ox-LDL表面的抗原決定簇發生了改變，ox-LDL可以結合到平滑細胞和巨噬細胞表面的清道夫受體A上，同時借助這些受體，ox-LDL可以進入巨噬細胞內并降低它內部細胞器溶酶體酶的降解功能，導致大量ox-LDL集合并成為泡沫細胞。有害作用的ox-LDL引起巨噬細胞克隆巨噬細胞集落刺激因子(marcrophage colony stimulating factor;M-CSF)，此類因子使巨噬細胞發揮了激活、分泌、增殖、集合及消退等功能，M-CSF還可以誘導巨噬細胞大量表達清道夫受體A和清道夫受體CD36分子以攝取更多的ox-LDL，最終產生更多泡沫細胞[15]。
四、ox-LDL與冠心病相關的免疫調節
被氧化后的ox-LDL有很強抗原性，能刺激體內分泌抗體，稱之為ox-LDL抗體。在不同年齡階段的人群中都發現ox-LDL抗體，成年人的ox-LDL抗體水平比未成年人的要高;相對于成年人，未成年人ox-LDL抗體與ox-LDL結合的能力更高，ox-LDL抗體與動脈粥樣硬化的發生可能沒有必然的關系，ox-LDL抗體很可能是抗動脈粥樣硬化的重要保護因素[16]。正常人血漿的氧化型低密度的抗體和新產生的ox-LDL結合成復合物，復合物被血液中的巨噬細胞吞噬以后，具有分解ox-LDL的功能;因為在冠心病患者冠脈的斑塊破裂處，出現有ox-LDL與IgG的復合物，免疫復合物的毒性引起內皮細胞損傷，此反應可能是ox-LDL在冠心病發展的免疫作用[17]。
五、小結與展望
本文主要從ox-LDL的來源、ox-LDL的相關受體、ox-LDL的免疫反應等方面介紹ox-LDL與冠心病的相關性研究進展。雖然ox-LDL在動脈粥樣硬化的病理發生中扮演重要的角色，但ox-LDL與冠心病的作用機制仍需深入研究。近年來我國老齡化的人口極劇增加，冠心病導致老年人的病死率較過去增加[18]。希望通過了解ox-LDL與冠心病的相關性研究的新進展，為更進一步研究ox-LDL與冠心病的相關性提供更多參考資料及思路。
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