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淺析氧化型低密度脂蛋白與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展
【摘要】 大量研究報道指出氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是冠心病的獨立危險因素，本文從ox-LDL的來源、ox-LDL的相關(guān)受體、ox-LDL的免疫調(diào)節(jié)等方面與冠心病相關(guān)性作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 氧化型低密度脂蛋白; 清道夫受體; 冠心病
冠心病是一類以冠狀動脈粥樣硬化為特點的疾病，冠狀動脈粥樣硬化形成的病因涉及多個學(xué)說，但目前為止仍沒有任何一種學(xué)說可以完全解釋其病因。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)沉積于冠脈的血管內(nèi)膜，引起導(dǎo)致內(nèi)膜下的泡沫細(xì)胞生成，進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)及逐漸形成粥樣斑塊，使血管壁增厚而引起冠狀動脈狹窄，最終導(dǎo)致缺血性心臟病的發(fā)生。氧化低密度脂蛋白是引起冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化病理過程的重要物質(zhì)，粥樣硬化過程包括泡沫細(xì)胞的形成、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血管平滑肌細(xì)胞的增殖作用等病理變化。當(dāng)?shù)兔芏戎鞍?low-density lipoprotein，LDL)生成ox-LDL之后，完成氧化過程的氧化性低密度脂蛋白遷移致血管的粥樣斑塊上引起炎性細(xì)胞因子釋放等，此類細(xì)胞因子通過血液循環(huán)被轉(zhuǎn)移至血管病變部位而發(fā)揮促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展的作用。本文對氧化型低密度脂蛋白及其在動脈硬化中起作用的受體與冠脈病的相關(guān)性研究的進(jìn)展作簡單介紹。
一、LDL與ox-LDL關(guān)系
1.1 LDL的生物特性 極低密度脂蛋白是經(jīng)過人體肝臟的生物化學(xué)反應(yīng)后而生成LDL。LDL合成后經(jīng)過化學(xué)修飾轉(zhuǎn)化為成熟型，成熟后LDL的形狀接近于球形，球型結(jié)構(gòu)的直徑約為22納米，一分子LDL包括有1600個膽固醇分子、l80個三酰甘油分子、700個磷脂分子、600個游離膽固醇分子及一個脂蛋白分子(Apo B)。LDL分子結(jié)構(gòu)有內(nèi)外2層，內(nèi)層主要是由膽固醇酯及甘油三酯等疏水物質(zhì)組成，表面包括磷脂、Apo B和游離膽固醇。LDL球型結(jié)構(gòu)的表面是極性基團(tuán)，而非極性碳鏈在球型結(jié)構(gòu)的核心內(nèi)，載脂蛋白非極性面指向核心，有參與脂類轉(zhuǎn)運的作用。外層的Apo B是LDL的標(biāo)志蛋白，Apo B同時也是低密度脂蛋白受體的配體[1]。根據(jù)內(nèi)皮損傷學(xué)說，血液中增加的LDL被壓進(jìn)動脈內(nèi)皮細(xì)胞下，而內(nèi)皮細(xì)胞具有過濾的功能，血管內(nèi)天然形成的內(nèi)源性抗氧化物被過濾而沒有進(jìn)入血管的內(nèi)皮下的空隙，但是因為LDL失去了抗氧化物質(zhì)的保護(hù)，當(dāng)個體存在高血壓病、吸煙、藥物的作用及長期的高血糖狀態(tài)等情況時，血管出現(xiàn)大量過氧化物質(zhì)，氧化物質(zhì)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞成生過量氧自由基，LDL容易被氧自由基激活而具有氧化活性，此時LDL發(fā)生了氧化修飾[2]。
1.2 ox-LDL的生成 LDL在人體內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的生物氧化作用下經(jīng)過非常復(fù)雜的過程成生ox-LDL。此類氧化反應(yīng)主要有3個階段：第一階段內(nèi)，體內(nèi)LDL的內(nèi)源性抗氧化物被大量氧自由基生物催化所消耗，導(dǎo)致LDL完全喪失抗氧化能力，稱之為遲滯階段;第二為階段是增殖階段，在這階段內(nèi)LDL結(jié)構(gòu)上的不飽和脂肪酸被體內(nèi)各種來源的氧自由基攻擊，LDL的雙鍵破壞并發(fā)生斷裂，進(jìn)而形成過氧化脂質(zhì)，過氧化脂質(zhì)同樣具有氧化活性，其實不飽和脂肪酸自由基在過氧化脂質(zhì)作用下最終產(chǎn)生過量的過氧化脂質(zhì)，此氧化過程不斷重復(fù)發(fā)生，導(dǎo)致氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的惡性循環(huán);第三階段是分解階段，不斷堆積的過氧化脂質(zhì)具有分解4-羥烯酸、丙二醛等醛類物質(zhì)的能力，同時可以和APO B共價結(jié)合形成新抗原決定簇，完成氧化修飾反應(yīng)，新抗原決定簇使LDL喪失與天然LDL受體結(jié)合的能力，但可以被A類清道夫受體識別并與之結(jié)合[3]。除了在體內(nèi)的巨噬細(xì)胞可以通過生物氧化修飾方式氧化LDL分子生成ox-LDL外，還有其它的非生物氧化方式，如血漿內(nèi)的其它化學(xué)物質(zhì)(過渡金屬離子如Cu2+和Fe3+等)離子也可以氧化修飾LDL[4];吸煙及其它類型的氧化應(yīng)激加強的情況都可以產(chǎn)生更多的自由基，加速LDL氧化生成ox-LDL[5]。另外在2型糖尿病患者中，因為長期存在高血糖狀態(tài)，高血糖狀態(tài)能使大量LDL被糖基化，糖基化的過程產(chǎn)生過量自由基，生成的氧自由基促進(jìn)LDL轉(zhuǎn)化成ox-LDL[6]。
二、與ox-LDL相關(guān)的受體
可以與ox-LDL結(jié)合并在冠狀動脈硬化中起關(guān)鍵作用的清道夫受體包括A類清道夫受體、B類清道夫受體及LOX-1受體，以下簡單介紹這幾類受體的結(jié)構(gòu)與功能。
2.1 A類清道夫受體 A類清道夫受體包括I型和II型，A類清道夫受體(scavenger receptor A，SR-A)因主要分布在巨噬細(xì)胞表面而稱為巨噬細(xì)胞清道夫受體1(macrophage scavenger receptor 1，MRS1)，具有介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL生成泡沫細(xì)胞，參與粥樣硬化的病理過程。A類清道夫I型和II型受體有類的結(jié)構(gòu)，同樣是以三聚體穩(wěn)定存在;A類清道夫受體廣泛分布于多種組織和細(xì)胞表面，尤其大量表達(dá)于Kupffer細(xì)胞、脾淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表面。SR-A在動脈粥樣硬化過程的能過ox-LDL發(fā)揮作用，SR-A在ox-LDL的刺激下分泌GM-CSF，刺激巨噬細(xì)胞生長。目前研究提示ox-LDL刺激巨噬細(xì)胞生長，在SR-A缺失小鼠的細(xì)胞生長比正常小鼠的緩慢，結(jié)果說明SR-A通過攝取ox-LDL激活蛋白激酶C，產(chǎn)生GM-CSF作用于巨噬細(xì)胞，不含SRA的巨噬細(xì)胞較少產(chǎn)生GM-CSF，SR-A通過以上作用來影響粥樣硬化的發(fā)展[7]。
2.2 B類清道夫受體 與ox-LDL相關(guān)的B類清道夫受體主要是CD36。CD36是一種分子質(zhì)量是88 Kpa的跨膜蛋白受體，表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及心肌細(xì)胞等細(xì)胞表面。CD36是屬于B類清道夫受體家族成員之一，它的結(jié)構(gòu)包括清道夫受體B1、溶酶體整合膜蛋白2。CD36是由位于7號染色體的人類cd36基因編碼的，CD36受體具有結(jié)合多種配體的功能，結(jié)合的配體有ox-LDL、氧化型磷脂，長鏈脂肪酸等。巨噬細(xì)胞的CD36介導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成及促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生，血液循環(huán)中的單核細(xì)胞進(jìn)入動脈的中膜后轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過CD36受體結(jié)合并內(nèi)吞ox-LDL，此過程中巨噬細(xì)胞釋放大量細(xì)胞激肽，細(xì)胞激肽能募集免疫細(xì)胞浸潤至血管內(nèi)膜并引起內(nèi)膜炎癥，而泡沫細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動脈狹窄，最終發(fā)生冠心病[8]。
2.3 LOX-1受體 LOX-1受體是清道夫受體E家族成員之一，它在調(diào)節(jié)血管緊張性方面起基本的作用。LOX-1分子是由人類的OLR1基因編碼，LOX-1的蛋白分子含有一種在結(jié)構(gòu)和氨基酸序列上不同于其它清道夫受體成員的Ⅱ型單鏈跨膜蛋白，包括是跨膜結(jié)構(gòu)域、頸樣結(jié)構(gòu)域、C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域及較短的N端胞漿結(jié)構(gòu)域[9]。ox-LDL誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的凋亡可以引起動脈粥樣硬化處的斑塊失去穩(wěn)定性及破裂，而被稱為NF-KB的相關(guān)基因產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)包括P選擇素、VCAM-1、ICAM-1的基因的表達(dá)，參與動脈粥樣硬化的形成[10]。同樣地，LOX-1可以結(jié)合ox-LDL導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)物ROS濃度減少，從而導(dǎo)致NO的數(shù)量減少，最終影響內(nèi)皮功能。ox-LDL與LOX-1結(jié)合后活化小G蛋白Rho家族中的RhoA與Rac1，同時激活NADPH氧化酶及下調(diào)eNOS，生成的NO減少[11]。在動脈粥樣硬化的極早期內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)異常，此病理狀況具有抗炎癥和抗凝特性變化的特點，還具有損害血管調(diào)節(jié)張力能力的特點，內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)異常是泡沫細(xì)胞形成的早期變化;另外，LOX-1受體在單核細(xì)胞吸附到內(nèi)皮細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要的作用，血液循環(huán)的白細(xì)胞中聚集到動脈內(nèi)膜是動脈粥樣硬化的發(fā)展的關(guān)鍵一步。將人類冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞與ox-LDL共同孵育，結(jié)果見單核細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)物趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的數(shù)量增加，同時單核細(xì)胞黏附到人類冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞上，此反應(yīng)被人類LOX-1受體的反義RNA所抑制，表明在ox-LDL介導(dǎo)單核細(xì)胞黏附人類冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，LOX-1是起關(guān)鍵的作用。另有證據(jù)表明ox-LDL黏附到LOX-1受體，同時也激活對氧化還原敏感的NK-kB(nuclear factor-kappa B)信號通路，這一重要的調(diào)節(jié)促進(jìn)了單核細(xì)胞黏附至內(nèi)皮細(xì)胞，最終參與冠心病的發(fā)生[12]。
三、ox-LDL的致動脈粥樣硬化作用
3.1 ox-LDL損傷內(nèi)皮 LDL被氧化反應(yīng)后衍生得到的ox-LDL具有毒性，可以破壞內(nèi)皮細(xì)胞的功能，引起冠狀動脈的內(nèi)皮功能受阻。ox-LDL通過使內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶生成減少，進(jìn)而引起一氧化氮嚴(yán)重減少，一氧化氮缺乏的后果是血管收縮及血液減慢，這些變化最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力下降及內(nèi)皮細(xì)胞受損;同時大量ox-LDL進(jìn)入內(nèi)膜沉積在內(nèi)膜之下，ox-LDL降低EC對L-精氨酸的攝取達(dá)到抑制一氧化氮的產(chǎn)生的目的[13]。另外ox-LDL引起單核細(xì)胞、血小板等表面的糖蛋白分子CD36(清道夫受體B)的表達(dá)上調(diào)，再經(jīng)過一系列反應(yīng)促進(jìn)動脈粥樣斑塊的形成;ox-LDL通過清道夫家族中的LOX-1受體促調(diào)因子Bax上調(diào)及抑凋因子Bcl-2下調(diào)，達(dá)到誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;ox-LDL改變內(nèi)皮細(xì)胞對于ox-LDL通透性，使細(xì)胞的胞漿空泡化并引起內(nèi)皮細(xì)胞壞死及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[14]。
3.2 ox-LDL參與形成泡沫細(xì)胞 因為ox-LDL表面的抗原決定簇發(fā)生了改變，ox-LDL可以結(jié)合到平滑細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體A上，同時借助這些受體，ox-LDL可以進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi)并降低它內(nèi)部細(xì)胞器溶酶體酶的降解功能，導(dǎo)致大量ox-LDL集合并成為泡沫細(xì)胞。有害作用的ox-LDL引起巨噬細(xì)胞克隆巨噬細(xì)胞集落刺激因子(marcrophage colony stimulating factor;M-CSF)，此類因子使巨噬細(xì)胞發(fā)揮了激活、分泌、增殖、集合及消退等功能，M-CSF還可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞大量表達(dá)清道夫受體A和清道夫受體CD36分子以攝取更多的ox-LDL，最終產(chǎn)生更多泡沫細(xì)胞[15]。
四、ox-LDL與冠心病相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)
被氧化后的ox-LDL有很強抗原性，能刺激體內(nèi)分泌抗體，稱之為ox-LDL抗體。在不同年齡階段的人群中都發(fā)現(xiàn)ox-LDL抗體，成年人的ox-LDL抗體水平比未成年人的要高;相對于成年人，未成年人ox-LDL抗體與ox-LDL結(jié)合的能力更高，ox-LDL抗體與動脈粥樣硬化的發(fā)生可能沒有必然的關(guān)系，ox-LDL抗體很可能是抗動脈粥樣硬化的重要保護(hù)因素[16]。正常人血漿的氧化型低密度的抗體和新產(chǎn)生的ox-LDL結(jié)合成復(fù)合物，復(fù)合物被血液中的巨噬細(xì)胞吞噬以后，具有分解ox-LDL的功能;因為在冠心病患者冠脈的斑塊破裂處，出現(xiàn)有ox-LDL與IgG的復(fù)合物，免疫復(fù)合物的毒性引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，此反應(yīng)可能是ox-LDL在冠心病發(fā)展的免疫作用[17]。
五、小結(jié)與展望
本文主要從ox-LDL的來源、ox-LDL的相關(guān)受體、ox-LDL的免疫反應(yīng)等方面介紹ox-LDL與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展。雖然ox-LDL在動脈粥樣硬化的病理發(fā)生中扮演重要的角色，但ox-LDL與冠心病的作用機制仍需深入研究。近年來我國老齡化的人口極劇增加，冠心病導(dǎo)致老年人的病死率較過去增加[18]。希望通過了解ox-LDL與冠心病的相關(guān)性研究的新進(jìn)展，為更進(jìn)一步研究ox-LDL與冠心病的相關(guān)性提供更多參考資料及思路。
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