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腦血管疾病和卒中的遺傳學進展
畢業論文 大范圍全基因組相關性研究在幾個成人復雜疾病中發現的1致的和可復制的遺傳學標記物的顯著和令人驚訝的成功無疑是遺傳學在2007年中的1個傳奇。卒中的GWA研究馬上就要發表了，我們可以從其他的在2007年春被證實的有著密切遺傳相關性的復雜疾病的報道中學到很多東西。這些包括了：冠狀動脈疾病(CAD),2型糖尿病，風濕性關節炎，兩極型異常，Cronhn病，多發性硬化以及肌萎縮側索硬化。這些累積的發現已經開始轉化為我們對復雜疾病的遺傳學理解。同樣，這些研究可以幫助我們發現復雜成人疾病新的生物學機制，診斷方法和治療手段。
遺傳學相關性研究最普通的應用就是在染色體水平上比較病例和配比的對照。如果資源和計算能力允許的話，最徹底的比較將包括每個人的3.2億個核苷酸堿基的直接序列分析及檢測出病例組和對照組基因組間的統計學差異。雖然我們離這樣的研究還有些年頭，但在2007年9月第1個完整的個人基因組序列已經報道出來了。這技術提供了完成基因組序列可能性的觀念證據，縱使要花上成百上千萬美元和人類數百年的努力。然而，我們期待這些花費和時間取得的成果能來的顯著些和快些。
在缺乏完全直接確定的個人序列數據的情況下，當前病例和對照的研究必須用間接的DNA標記物掃描設備。最常用的標記物是從DNA序列常見的單堿基改變中獲得的，稱為單核苷酸多態性（SNPs）。SNPs可以從候補基因中選擇出來，這種候補基因對相關疾病的致病作用有某1推測性的依據。還有另1種方法，SNPs可以通過他們的染色體位置來選取而不與鄰近基因的位置和功能發生偏倚。當把第2種方法發揮至極致時就可以評估覆蓋所有染色體的SNPs的基因組。病例組和對照組的SNP基因型頻率的剖面圖已經做過比較。SNP和特性密切的統計學關聯證實了變化異常變化的1般位置，即使SNP這個標記物不是疾病直接的功能性原因。下1步就是在統計信號區域找出真正致病變異體的高分辨DNA序列分析。
在過去的20年，遺傳學研究已經令人沮喪，產生了大量的不連貫的和不可復制的發現，這些研究主要是在單個小樣本中應用少量SNPs中執行的候補基因種類。然而，在2007年卻有了突破，因為在相關性研究的實施中有了兩個基本的變化。第1，包含了成千上萬病人超大的病例對照樣本已經通過多中心組合研究樣本的合作組建起來了。第2，新的高密度微序列可以快速和有效的掃描100，000到大于1，000，000個SNPs的全基因組。這兩點1起使這個史無前例的超大基因分型容量得出了幾個復雜疾病的基因相關的1致性，雖然這相關性不是很密切。這個大樣本的相關危險比率是1.5（幾乎接近1.5）的相關性可以通過高統計置信度的檢測。與單基因特性相比，這個結果就更加令人感到深刻，因為單基因特性的遺傳信號很強且環境因素的影響是比較適中的，而全基因組被評估的幾個條件卻沒有強的遺傳組分和相互作用的環境因素影響。
在2007年報道的GWA結果中，與卒中相關的多是高可重復性的CAD的相關性，CAD是把它的標記物放在9號染色體的短臂上，在幾個白人樣本中還特別與9p21聯合。這些可重復的觀察的潛在重要性源于超過1半的白人種群都帶有“高危險”的基因型，與那些1.2到1.6之間的“低危險”的基因型相比有相對危險度。大多數密切相關和重復性好的SNPs位于CKDN2A和CKDA2B基因之間，CKDN2A和CKDA2B基因與各種癌癥的機制有關，而與動脈粥樣硬化無關。高顯著性水平的連鎖標記并不影響已知的編碼和調節的DNA序列。實際上，CKDN2A和CKDN2B基因的編碼序列內的標記物比這兩個基因間的“no-man’s land”內的SNPs顯著性要小得多。雖然遺傳信號很強且明確，但理解危險度相關的基因組區域的生物學功能將受到挑戰，可能需要研究小RNA或發現1些新的調節機制。此外，這個基因部位不能全部解釋CAD的家庭叢集現象，提示仍需要發現其他的遺傳危險變異型。
因為缺血性腦卒中和CAD有幾個相同的病因和發病機制，所以染色體9p21區域就被認為是與卒中有關的1個邏輯候選區。小的集中的研究已經報道了有染色體9p21部位的卒中顯型關聯。然而，最先的GWA研究的最初分析并沒有發現任何1個能對缺血性卒中產生很大的危險效應的的基因部位，包括9p21。相比之下，Framingham的研究顯示了相同的染色體9p21區域的關聯性，這個區域有1個包括卒中和CAD的混合顯型。在Framingham研究中沒有與用腦MRI和認知測定決定的定量顯型相比的關聯。有趣的是，其他的全基因組研究發現了不同染色體9p21標記物與Alzheimer病的聯系。
在即將來的時間里我們將看到1系列的有關卒中和相關顯型在多種群樣本中實施的GWA研究，這些種群通過1種叫做phenomics的方法使其代表了人類各個地理位置上的祖先。新近發現的2型糖尿病，高血壓和其他危險相關條件的基因部位也值得未來缺血性卒中的GWA研究的注意，就像心房纖顫所致的栓塞性卒中的基因部位1樣。最后，近來流行的和普遍的基因組變異體的匹配，例如：統統叫做復制數變異（CNVs）的從300到500000或更大范圍內的缺失，復制和倒位，已經開辟了復雜特點基因組變異評估的新領域，包括卒中。常見的CNVs已經匹配到已知的心血管疾病的基因部位，而且它還可判斷這些是否對各種卒中顯型易感。獲得詳細的基因組結果后，新近證實的區域，基因和機制將最終1定能給我們提供1個理解疾病危險度和發病機制的新認識。SNP和CNV標記物也有可能在臨床上預測危險度。
GWA研究所產生的希望和承諾到底有多現實？在研究和臨床實踐兩方面我們都應用謹慎的方法來平衡2007年成功帶來的過度樂觀和傲慢。染色體9p21-CAD聯合已經指出了常見和疑難疾病基因表現型GWA研究成果的1些挑戰，警告和主要限制。
輕度優勢比的危險等位基因的潛在臨床和生物學重要性是1個爭論。這種類型的標記物對臨床有意義的概率是很小的。第1，這種標記物指示易感性而非因果關系，且與合并傳統的如吸煙，糖尿病，血脂障礙甚至家族史的危險因素相比，這種標記物只指示了更低水平的1個危險度。在危險引擎中加入低相關標記物所能起的潛在作用的嘗試近來也已出現了與CAD低相關（優勢比1.5到1.8）的新的血清學標記物。這些結果并未留下個深刻的映像，因為當諸如C-反應蛋白之類的新的標記物加入到包含傳統CAD危險因素的1個危險度計算系統中時在診斷性能上只有很小的1個增量。雖然增加測試標記物的數量可以增加累積危險度，攜帶幾個標記物的個體也可代表整體人群中的1小部分，但反過來又會限制測試標記物的效果。同樣，SNPs與疾病顯型之間的低相關采集的力學基礎可能也很難定義。將來，針對CAD和卒中的新的遺傳學標記物需要相近的評估來決定他們是否比傳統危險因子提供更有意義的增量。
其他的GWA研究焦點也包括了由于對病例大量的對比和選擇偏倚而導致的假陽性。另外，目前GWA研究只用了全部基因組中2000萬個SNPs中的1小部分�；蚪M中有很多是無法獲取和獨立的。同樣，基于當前GWA SNP的技術平臺，CNVs還無法全部解釋。最后，與SNPs聯合的GWA研究可能只是在未來5到10年內利用下代整個基因組序列技術路程上的1個分站，這種技術將描繪出病例組和對照組間基因組難度的1個最完整輪廓。
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