- 相關推薦
線粒體功能異常引起的疾病研究進展
【摘要】 線粒體在能量代謝、自由基產生、衰老、細胞凋亡中起重要作用。線粒體的基因突變，呼吸鏈缺陷，線粒體膜的改變等因素均會影響整個細胞的正常功能，從而導致病變。許多研究表明，線粒體功能異常與帕金森氏癥，阿爾茲海默病，糖尿病，腫瘤，等疾病的發生發展過程密切相關，既是疾病病因之一，亦是疾病發病的早期征兆。本文就有關線粒體功能異常所引起的疾病的研究進展作一綜述。
【關鍵詞】 線粒體;功能異常;帕金森氏癥;阿爾茨海默病;線粒體糖尿病;腫瘤
Abstract：Mitochondria play an important role in energy metabolism， free radical production， aging and cell apoptosis. Mitochondrial mutations， respiratory chain defect and the mitochondrial membrane changes may affect the normal functions of the whole cell， leading to diseases. Many studies indicate that， mitochondrial dysfunction is closely related to the cause and development process of diseases， such as Parkinsonk’s disease， Alzheimer’s disease， maternally inherited diabetes and cancer， and it is also the early signs of the diseases. This study overviews the researches about the diseases caused by the mitochondrial dysfunction.
Key words： mitochondria; dysfunction; Parkinson’s disease; Alzheimer’s disease; maternally inherited diabetes; cancer
?1 引 言
1.1 線粒體的功能
線粒體的主要功能是進行氧化磷酸化，合成ATP，為細胞生命活動提供能量。線粒體是糖類、脂肪和氨基酸等物質最終氧化釋能的場所。糖類和脂肪等營養物質在細胞質中經過降解作用產生丙酮酸和脂肪酸，這些物質進入線粒體基質中，再經過一系列分解代謝形成乙酰輔酶A，即可進一步參加三羧酸循環。三羧酸循環中脫下的氫，經線粒體內膜上的電子傳遞鏈(呼吸鏈)，最終傳遞給氧，生成水。在此過程中釋放的能量，通過ADP的磷酸化，生成高能化合物ATP，供機體各種活動的需要。
此外，線粒體在細胞凋亡的過程中也起著樞紐作用。主要途徑是通過線粒體膜通透性改變，導致細胞色素C 、調亡誘導因子(AIF)、多種降解酶前體的釋放和膜電位下降、活性氧產生及線粒體基質腫脹，最終導致細胞裂解。線粒體跨膜電位DYmt的下降，被認為是細胞凋亡級聯反應過程中最早發生的事件。
1.2 線粒體功能異常
線粒體功能異常多指由于線粒體膜受到破壞、呼吸鏈受到抑制、酶活性降低、線粒體DNA(mtDNA)的損傷等引起的能量代謝障礙，進而導致一系列相互作用的損傷過程。
2 線粒體功能異常引起的疾病研究進展
線粒體與人的疾病、衰老和細胞凋亡有關。線粒體異常會影響整個細胞的正常功能，從而導致病變。許多研究表明，帕金森氏癥，阿爾茲海默病，糖尿病，腫瘤，等疾病的發生發展均與線粒體功能的異常有關。
2.1 線粒體與帕金森氏癥(Parkinson’s disease， PD)
帕金森病是一種慢性神經系統退行性疾病，是由中腦黑質致密部多巴胺神經元選擇性變性死亡、紋狀體多巴胺減少所致，其發病機制目前并不很清楚。在提出的各種假說中，人們越來越重視線粒體功能異常在帕金森病發病中的作用[2,3]。
線粒體呼吸鏈是體內氧自由基產生的主要部位，呼吸鏈中任何部位受到抑制都會使自由基產生增多。PD患者黑質中線粒體酶復合體Ⅰ缺陷會導致自由基產生增多，ATP合成減少。能量的減少會造成細胞內外離子失衡，膜電位下降，導致一些電壓依賴的Ca2+通道的持續開放，造成Ca2+急劇內流，細胞內Ca2+增多，耗竭細胞內ATP，同時通過活化蛋白酶、脂肪酶、核酸內切酶，介導了興奮毒性的細胞損傷，造成神經元死亡。
近年來還發現，線粒體控制核的程序化死亡(apoptosis)，體外試驗表明低濃度的MPP+對酶復合體Ⅰ的抑制可以造成培養的多巴胺能神經元的程序化死亡，而高濃度主要引起細胞的壞死。Mochizuki等發現PD患者黑質致密帶多巴胺能神經元呈現程序化死亡，這些結果提示，在PD多巴胺能神經元死亡的早期，可能存在由酶復合體Ⅰ抑制引起的程序化死亡，以后隨著生化缺陷的加劇，而出現由程序化死亡向壞死的轉變。表明在PD早期如能改善線粒體功能，阻止程序化死亡加劇，將有助于保護殘存的神經元，阻止疾病進程。
2.2 線粒體與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD)
阿爾茨海默病(AD)作為老年性癡呆的一種重要類型，是中樞神經系統的一種漸進性退行性疾病。目前，AD的病因研究較多，其中線粒體因在能量代謝、自由基產生、衰老和神經退行性變等方面的特殊作用而倍受關注。
線粒體功能異常可導致一系列相互作用的損傷過程：能量代謝障礙以及基于鈣穩態破壞和活性氧產生為基礎的神經元興奮性毒性。許多證據表明，線粒體能量代謝障礙在AD的發生中占有重要地位。正電子斷層掃描( Positron emission tomography， PET) 檢查顯示AD患者腦組織氧化，并且能量代謝受損，表現為腦部葡萄糖利用減少，腦脊液中乳酸含量增高，而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低，這些表明AD患者腦線粒體氧化代謝過程受損。神經元能量代謝障礙和興奮性毒性作用可升高細胞內Ca2 +水平，導致活性氧等自由基的產生。由于AD患者腦部神經元中線粒體DNA氧化程度為正常水平的3倍，說明引起氧化損傷的自由基可能主要來源于線粒體。
線粒體損傷及功能改變在細胞凋亡中發揮重要作用：線粒體呼吸功能的降低、氧化磷酸化-電子傳遞偶聯受損、膜電位降低等線粒體功能的改變(其變化早于核固縮和細胞膜完整性的破壞)，最終導致AD患者的神經細胞凋亡。
2.3 線粒體與線粒體糖尿病(Maternally inherited diabetes)
線粒體基因突變糖尿病是糖尿病單基因致病類型。在最新的糖尿病分型中把其列為特殊類型糖尿病，屬于β細胞遺傳缺陷疾病。
線粒體糖尿病人mtDNA基因的3243位點處鳥嘌呤取代了腺嘌呤，有研究認為該突變引起mtDNA轉錄和翻譯的異常，致使mtDNA氧化磷酸化(OXPHOS)過程受損，無法產生足夠的ATP，從而使β細胞胰島素分泌受到抑制。同時，自由基產生過多，使線粒體功能進一步受損，嚴重時β細胞可死亡。骨骼肌同樣也存在OXPHOS障礙，外周葡萄糖攝取減少，肌肉的糖酵解增加，從而促進乳酸循環，肝糖異生亢進，致血糖增高。
2.4 線粒體與腫瘤(Cancer)
腫瘤的發生、發展是一個復雜的過程，與癌基因激活、抑癌基因失活、細胞調亡異常以及D N A 損傷修復功能異常密切相關。近年來，隨著對線粒體研究的深入，線粒體在腫瘤發生、發展中的作用，日益受到人們的關注。
線粒體細胞膜異常在腫瘤發展中起重要作用。線粒體外膜含有豐富的苯二氮類受體(PBR)與通透性轉換通道復合物(PTPC)，它們均參與細胞調亡的調控。在腫瘤細胞中，PBR的表達上調，可明顯增加線粒體膜流動性、線粒體脂代謝及D N A 合成，增加細胞分裂所需能量，使腫瘤細胞增殖。PTPC的組成發生改變，導致PTPC蛋白的過表達，這有助于腫瘤對調亡的耐受。
此外，線粒體呼吸鏈缺陷也與腫瘤的發生、發展關系密切。70多年前，Warburg最早提出線粒體呼吸鏈的缺陷可導致細胞去分化，并因此發生致瘤性轉化。大部分正常細胞生成ATP的主要方式是氧化磷酸化，而腫瘤細胞主要通過糖酵解途徑，許多腫瘤細胞線粒體內膜的ATP酶復合體Β亞基表達顯著下降。任何降低線粒體氧化磷酸化功能的事件，均可促進氧化組織中發生轉化的細胞或腫瘤細胞的增殖，呼吸酶復合體大量減少與腫瘤細胞快速增長和侵襲性增加密切相關。可見線粒體生物氧化功能的改變是細胞發生致癌性轉化的機制之一。
?3 展 望
綜上所述，線粒體可以通過多種機制參與阿爾茨海默病，帕金森氏癥，腫瘤，線粒體糖尿病等疾病的發生發展。目前這些病癥的發病機理并不十分清楚，研究線粒體功能異常與神經退行性疾病以及腫瘤之間的關系，不僅可以使我們更好地了解其發病機制，還為這些疾病的治療提供了新的線索和思路，具有廣闊的前景：①線粒體呼吸鏈中酶復合體的缺陷主要是由于mtDNA突變造成的，因此將神經退行性疾病在mtDNA上的定位，探究突變DNA是如何得以保持并占優勢的，可以更合理的解釋神經退行性疾病的發病機理，達到早期診斷疾病的目的;②在腫瘤的治療中，傳統化療藥通過細胞內信號傳導途徑間接作用于線粒體，容易形成耐藥。開發直接作用于線粒體的化療藥和從線粒體角度逆轉耐藥，有望為腫瘤化療開辟更廣的途徑;③線粒體蛋白組學在疾病中的應用還不是十分廣泛，但是它的研究是值得期待的，完善人類線粒體蛋白組數據庫，以便將來與病變組織線粒體蛋白質表達譜進行比對，從而確定有意義的線粒體蛋白功能，這將會成為開發藥物和探索疾病診斷的強大工具。因此，研究線粒體與疾病的相關性意義重大，值得我們進一步探索。
【參考文獻】
宋曉艷， 王亮， 張妍. 線粒體及其相關疾病. 山西醫藥雜志， 2009， 5(38)： 440–442.
關婷， 鮑遠程， 余元勛， 等. 帕金森病發病機制的研究. 現代中西醫結合雜志， 2009,18 (34)： 4300–4302.
李曉秀， 杜冠華. 線粒體功能障礙與帕金森病. 中國藥學雜志， 2009， 4(17)： 1284-1286.
高楓， 陳清棠， 李險峰. 帕金森病患者線粒體功能缺陷的研究. 中華神經科雜志， 1999， 32(4)： 169-171.
張穎， 胡國華. 線粒體呼吸鏈功能異常在帕金森病中作用的研究進展. 中風與神經疾病雜志2010， 27(1)： 89–91.
韓燕， 帕金森病與線粒體功能異常. 國外醫學神經病學神經外科學， 1999， 26(5)： 247-250.
丁正同， 帕金森病與線粒體功能障礙. 中國臨床神經科學， 2000， 8(2)： 145-147.
程書珍， 蘇安英， 高麗萍， 等. 阿爾茲海默病中細胞凋亡的機制研究進展. 邯鄲醫學高等�？茖W校學報， 2003,16(5)： 487-489.
馬麗晶， 徐勉. 線粒體基因突變所致糖尿病發病機制及治療進展. 醫學綜述，2010,16(2)： 275 – 277.
李永航. 線粒體糖尿病概述. 遼寧實用糖尿病雜志， 2004， 12(1) ： 3.
王勉. 線粒體與腫瘤關系的研究進展. 承德醫學院學報， 2009， 26(3)： 320-324.
Isidoro A， Martinez M， Fernandez PL， et al. Alteration of the bioenergetic phenotvpe of mitochondrial is a hallmark of breast， gastric， lung and oesophageal cancer. Biochem J,2004， 378(Pt1)： 17–20.
【線粒體功能異常引起的疾病研究進展】相關文章：
梯度功能材料的研究進展03-28
妊娠滋養細胞疾病的實驗研究進展03-19
脂聯素與腎臟疾病關系研究進展03-27
2型糖尿病血脂異常臨床研究進展01-09
生長激素與心血管疾病關系的研究進展03-28
程序開發中異常的理解及處理異常03-20
語境與詞語的異常搭配01-07