脂聯(lián)素與代謝綜合征的研究進(jìn)展
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代謝綜合征（MS）是以腹型肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等多重心血管危險因素聚集為特征的臨床綜合征，是近年來國內(nèi)外共同關(guān)注的熱點。研究發(fā)現(xiàn)［1］，脂肪組織不僅僅只是能量貯存的場所，而且是一個高度活躍的內(nèi)分泌器官，其分泌多種脂肪細(xì)胞因子包括瘦素、腫瘤壞死因子(TNF?α)、白細(xì)胞介素?6（IL?6）、血管緊張素原、C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素(adiponectin)等。大多數(shù)的脂肪細(xì)胞因子通過內(nèi)分泌和旁分泌途徑促進(jìn)局部和遠(yuǎn)端的炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)MS及其并發(fā)癥心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程,脂聯(lián)素在這一過程起著明顯的保護(hù)作用［2-4］。本文就脂聯(lián)素與MS關(guān)系作一綜述。
1 脂聯(lián)素概述
1.1 脂聯(lián)素分子生物學(xué)特性
脂聯(lián)素是白色脂肪組織分泌的由244個氨基酸組成的活性多肽，由位于染色體3q27的apM1基因編碼，亦被稱為GBP?28、AdipoQ和Acrp30。正常人血漿脂聯(lián)素濃度可達(dá)5～30 μg/mL，約占血漿蛋白總量的0.01%。脂聯(lián)素蛋白分子有4個主要的結(jié)構(gòu)域：氨基末端的分泌信號序列、一小段高變非同源序列、 類膠原結(jié)構(gòu)域以及羧基端的球形結(jié)構(gòu)域。球狀結(jié)構(gòu)部分具有廣泛的生物活性，可被白細(xì)胞彈性蛋白酶切開成為全長型脂聯(lián)素，全長型脂聯(lián)素能夠抑制肝細(xì)胞糖原異生和葡萄糖釋放。血清中全長型脂聯(lián)素主要以3種形式存在：三聚體、六聚體和高分子量多聚體。三聚體是脂聯(lián)素的基本結(jié)構(gòu)形式，呈球丙狀結(jié)構(gòu)；六聚體則由2個相鄰的三聚的球形結(jié)構(gòu)域和一個單一的膠原柄, 通過二硫鍵(由22位的胱氨酸介導(dǎo)形成)結(jié)合形成; 高分子量寡聚體則由4～6個三聚體通過它們的膠原樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合裝配而成。不同亞型的脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)代謝及炎癥過程中發(fā)揮不同的作用。
1.2 脂聯(lián)素受體
脂聯(lián)素受體有3種［5］，包括：AdipoR1、AdipoR2和T?鈣黏蛋白（T?cadherin）。AdipoR1在全身各組織均可見表達(dá),骨骼肌中表達(dá)最豐富。AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。兩者在人動脈粥樣硬化損傷區(qū)、巨噬細(xì)胞和血小板上均可見這兩種受體的表達(dá)［6］。T?鈣黏蛋白是六聚體和高分子量多聚體形式脂聯(lián)素的受體［7］，在心血管系統(tǒng)表達(dá)豐富，而在骨骼肌中較少存在，主要表達(dá)于血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞上。不同的受體及不同種類的脂聯(lián)素反應(yīng)了脂聯(lián)素調(diào)節(jié)糖脂代謝的多樣性。
2 脂聯(lián)素的作用及與代謝綜合征的關(guān)系
2.1 脂聯(lián)素與肥胖
肥胖的特征是脂肪細(xì)胞的數(shù)量或體積增加，或二者兼有。脂聯(lián)素是由脂肪組織特異性分泌的活性多肽，其基因表達(dá)在脂肪形成過程中被激活。脂聯(lián)素和其他脂肪細(xì)胞因子不同（如瘦素、TNF?α），其肥胖患者血清中濃度顯著降低。Arita［8］等表明，肥胖患者血清脂聯(lián)素平均水平是3.7 μg/mL,而正常體質(zhì)量人群的血清脂聯(lián)素平均水平是8.97 μg/mL。血清脂聯(lián)素水平與肥胖的相關(guān)性主要表現(xiàn)在內(nèi)臟脂肪而不是皮下脂肪組織。體外研究表明［9］，培養(yǎng)的內(nèi)臟脂肪細(xì)胞比皮下脂肪細(xì)胞分泌更多的脂聯(lián)素。在正常脂肪細(xì)胞的分化進(jìn)程中，脂聯(lián)素的基因表達(dá)上調(diào)，但在已分化的肥大脂肪細(xì)胞中其基因表達(dá)下調(diào)，提示在肥胖的發(fā)展過程中存在負(fù)反饋。這種結(jié)果是由肥胖患者體內(nèi)高水平的其他脂肪細(xì)胞因子，如IL?6，對脂聯(lián)素基因表達(dá)的抑制作用造成的。實驗證明［10］，長期服用TNF?α阻滯劑的病人的血清脂聯(lián)素濃度顯著增高。
此外，減重可以刺激脂聯(lián)素水平的升高。研究證明［11］，對22例肥胖病人進(jìn)行胃切割手術(shù)后，其體質(zhì)量指數(shù)下降21%而血清脂聯(lián)素水平增加46%。脂聯(lián)素可直接調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低葡萄糖、游離脂肪酸及三酰甘油的含量，減輕肥胖患者體質(zhì)量［12］。
2.2 脂聯(lián)素與高血壓
目前，高血壓患者血漿脂聯(lián)素水平的高低與血壓的相關(guān)性仍有爭議。大多數(shù)研究認(rèn)為原發(fā)性高血壓（EH）患者血漿脂聯(lián)素水平降低。Adamczak等［13］研究發(fā)現(xiàn)EH患者血漿脂聯(lián)素水平明顯低于對照組，而且血漿脂聯(lián)素水平與收縮壓、舒張壓及平均動脈壓呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為脂聯(lián)素可能在EH的發(fā)病中起一定作用。Takuya［14］等的研究也得出相同的結(jié)論，并且認(rèn)為低脂聯(lián)素血癥是高血壓發(fā)病的獨立危險因素。但Mallamaci等［15］在中年男性高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平明顯升高，高血壓患者的肌酐清除率比正常對照組低，脂聯(lián)素水平與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。以上研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與高血壓存在相關(guān)性，然而Yang等［16］對180位肥胖患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),血漿脂聯(lián)素水平與腰臀比、BMI、胰島素、三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)，而與血壓及總膽固醇無相關(guān)關(guān)系。因此，血漿脂聯(lián)素水平與高血壓的關(guān)系目前仍不明確，需進(jìn)一步臨床試驗研究。
2.3 脂聯(lián)素與2型糖尿病
2型糖尿病被認(rèn)為是一種異源性的糖代謝異常性疾病，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能紊亂是其典型特征。脂聯(lián)素具有拮抗胰島素抵抗的作用從而在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)作用。研究［17］表明， 脂聯(lián)素基因敲除小鼠血糖和胰島素濃度明顯升高，而外源性補充脂聯(lián)素可改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)血糖代謝的機(jī)制與過氧化物酶體增生物激活受體PPAR?γ和單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的幾種代謝途徑有關(guān)。
噻唑烷二酮類藥物（TZD）是脂肪組織中PPAR?γ的激動劑，是有效的抗胰島素抵抗藥物，具有良好的胰島素增敏作用。已有研究表明［18］，給予TZD后，培養(yǎng)的.脂肪細(xì)胞和肥胖老鼠的脂肪組織中脂聯(lián)素的基因表達(dá)均上調(diào)。TZD還可阻斷TNF?α對脂聯(lián)素基因啟動子的抑制作用，顯著提高其活性［19］。長期用PPAR?γ的激動劑治療可顯著提高糖尿病小鼠血清中脂聯(lián)素水平，而用PPAR?α激動劑氯貝特或二甲雙胍治療則沒有這種作用［20］。目前，脂聯(lián)素和PPAR?γ的關(guān)系尚不完全清楚，可能是由于PPAR?γ的激活誘導(dǎo)了前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞并促進(jìn)了三酰甘油的儲存，導(dǎo)致脂聯(lián)素基因表達(dá)的增加。
脂聯(lián)素的胰島素增敏效應(yīng)與促進(jìn)脂肪酸氧化有關(guān)。研究表明 ［21］，脂聯(lián)素既可促進(jìn)單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）和其下游信號分子乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的磷酸化，還可促進(jìn)PPAR?α上游效應(yīng)分子p38MPK的磷酸化。ACC磷酸化可激活丙二酰輔酶A脫羧酶，繼而降低丙二酰輔酶A的含量。丙二酰輔酶A是肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT?1）的變構(gòu)抑制劑，CPT?1是調(diào)節(jié)脂肪�；o酶A進(jìn)入線粒體β氧化的酶，因此，脂聯(lián)素可通過磷酸化AMPK?ACC而增加線粒體中脂肪酸的β氧化。資料顯示［22］，PPAR?α主要分布于肝臟、心臟和骨骼肌，其激活可促進(jìn)脂肪酸氧化、酮體生成、減少肝糖原分解。上述結(jié)果顯示，脂聯(lián)素可通過促進(jìn)AMPK?ACC及p38MPK?PPAR?Α的磷酸化，增加脂肪酸的氧化，降低骨骼肌中三酰甘油含量，從而提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗患者的糖脂代謝。
另外，脂聯(lián)素還可通過激活AMPK途徑直接促進(jìn)脂肪細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖吸收，降低循環(huán)中葡萄糖的含量。在肝細(xì)胞，脂聯(lián)素激活的AMPK途徑可抑制其葡萄糖的異生，降低系統(tǒng)中的葡萄糖水平。
2.4 脂聯(lián)素與血脂代謝紊亂
血脂代謝紊亂以高水平三酰甘油（TG）、高水平低密度脂蛋白(LDL)和低水平高密度脂蛋白(HDL)為特征。調(diào)節(jié)血脂代謝在預(yù)防心血管疾病危險的發(fā)生中有積極作用。脂聯(lián)素連接著脂肪組織和整體代謝，在能量的平衡、控制方面起到重要的作用。在骨骼肌和肝臟中脂聯(lián)素通過激活AMPK途徑而刺激葡萄糖的利用，同時也激活了磷酸酰基輔酶A碳酸酶，增加了脂肪酸的氧化，降低了循環(huán)和組織中的游離脂肪酸水平。多項研究顯示，血漿脂聯(lián)素水平與TG、LDL?C、HDL?C獨立相關(guān)。2型糖尿病患者中，校正了BMI、年齡和血壓后,血漿脂聯(lián)素水平與TG、apoB、LDL?C呈負(fù)相關(guān),與HDL?C、apoA呈正相關(guān)。脂聯(lián)素可以增加脂肪酸氧化，降低肌肉與肝臟中的TG含量，改善脂代謝，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。
2.5 其他
代謝綜合征患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險要比正常人高許多，同時近年研究發(fā)現(xiàn)這類患者中多數(shù)伴有脂聯(lián)素水平的降低，使得脂聯(lián)素與心血管疾病的關(guān)系日益受到重視。在冠心病的發(fā)生中基本病理改變是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是一種慢性炎性疾病，在這一發(fā)病過程中，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是構(gòu)成動脈病變的3個要素。大量體外研究證實，脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體A的表達(dá)，降低其攝取氧化型低密度脂蛋白的能力，從而抑制其向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；抑制動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化及向內(nèi)皮下?lián)p傷區(qū)的遷徙，從而抑制動脈粥樣硬化灶的形成而直接發(fā)揮血管保護(hù)作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素和心肌肥厚疾病直接相關(guān)。Shibata［23］等報道，脂聯(lián)素基因敲除的高血壓模型小鼠，心肌肥厚的發(fā)病率增高且病死率高。這可能與脂聯(lián)素激活AMPK途徑的減弱有關(guān)。體外實驗表明，脂聯(lián)素可激活培養(yǎng)心肌細(xì)胞的AMPK途徑并對抗激動劑激動的心肌肥厚。結(jié)果表明，與其他脂肪細(xì)胞因子不同，脂聯(lián)素可通過激活AMPK途徑抑制心肌細(xì)胞肥厚，具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。
3 展望
脂聯(lián)素通過與其受體如Adipo R1和Adipo R2的結(jié)合，激活特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善代謝綜合征患者的糖脂代謝并調(diào)控其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程。因此，通過監(jiān)測血清脂聯(lián)素水平，有利于對代謝綜合癥各種因子風(fēng)險的評估，盡可能早期進(jìn)行干預(yù)治療，改善預(yù)后。
將來人們可以直接用脂聯(lián)素作為抗肥胖藥、2型糖尿病的一級預(yù)防藥物及其并發(fā)癥的二級預(yù)防藥物，也可開發(fā)促進(jìn)內(nèi)源性脂聯(lián)素分泌的代謝綜合征的防治藥物，例如TZD。因此,對脂聯(lián)素的分子結(jié)構(gòu)、影響脂聯(lián)素分泌表達(dá)的因素及脂聯(lián)素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行深入研究,提高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，將為代謝綜合征的防治提供一條新的途徑。
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