脂聯素與代謝綜合征的研究進展
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代謝綜合征（MS）是以腹型肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等多重心血管危險因素聚集為特征的臨床綜合征，是近年來國內外共同關注的熱點。研究發現［1］，脂肪組織不僅僅只是能量貯存的場所，而且是一個高度活躍的內分泌器官，其分泌多種脂肪細胞因子包括瘦素、腫瘤壞死因子(TNF?α)、白細胞介素?6（IL?6）、血管緊張素原、C反應蛋白、脂聯素(adiponectin)等。大多數的脂肪細胞因子通過內分泌和旁分泌途徑促進局部和遠端的炎癥反應，并促進MS及其并發癥心血管疾病的發展進程,脂聯素在這一過程起著明顯的保護作用［2-4］。本文就脂聯素與MS關系作一綜述。
1 脂聯素概述
1.1 脂聯素分子生物學特性
脂聯素是白色脂肪組織分泌的由244個氨基酸組成的活性多肽，由位于染色體3q27的apM1基因編碼，亦被稱為GBP?28、AdipoQ和Acrp30。正常人血漿脂聯素濃度可達5～30 μg/mL，約占血漿蛋白總量的0.01%。脂聯素蛋白分子有4個主要的結構域：氨基末端的分泌信號序列、一小段高變非同源序列、 類膠原結構域以及羧基端的球形結構域。球狀結構部分具有廣泛的生物活性，可被白細胞彈性蛋白酶切開成為全長型脂聯素，全長型脂聯素能夠抑制肝細胞糖原異生和葡萄糖釋放。血清中全長型脂聯素主要以3種形式存在：三聚體、六聚體和高分子量多聚體。三聚體是脂聯素的基本結構形式，呈球丙狀結構；六聚體則由2個相鄰的三聚的球形結構域和一個單一的膠原柄, 通過二硫鍵(由22位的胱氨酸介導形成)結合形成; 高分子量寡聚體則由4～6個三聚體通過它們的膠原樣結構域結合裝配而成。不同亞型的脂聯素在調節代謝及炎癥過程中發揮不同的作用。
1.2 脂聯素受體
脂聯素受體有3種［5］，包括：AdipoR1、AdipoR2和T?鈣黏蛋白（T?cadherin）。AdipoR1在全身各組織均可見表達,骨骼肌中表達最豐富。AdipoR2主要在肝臟中表達。兩者在人動脈粥樣硬化損傷區、巨噬細胞和血小板上均可見這兩種受體的表達［6］。T?鈣黏蛋白是六聚體和高分子量多聚體形式脂聯素的受體［7］，在心血管系統表達豐富，而在骨骼肌中較少存在，主要表達于血管平滑肌及內皮細胞上。不同的受體及不同種類的脂聯素反應了脂聯素調節糖脂代謝的多樣性。
2 脂聯素的作用及與代謝綜合征的關系
2.1 脂聯素與肥胖
肥胖的特征是脂肪細胞的數量或體積增加，或二者兼有。脂聯素是由脂肪組織特異性分泌的活性多肽，其基因表達在脂肪形成過程中被激活。脂聯素和其他脂肪細胞因子不同（如瘦素、TNF?α），其肥胖患者血清中濃度顯著降低。Arita［8］等表明，肥胖患者血清脂聯素平均水平是3.7 μg/mL,而正常體質量人群的血清脂聯素平均水平是8.97 μg/mL。血清脂聯素水平與肥胖的相關性主要表現在內臟脂肪而不是皮下脂肪組織。體外研究表明［9］，培養的內臟脂肪細胞比皮下脂肪細胞分泌更多的脂聯素。在正常脂肪細胞的分化進程中，脂聯素的基因表達上調，但在已分化的肥大脂肪細胞中其基因表達下調，提示在肥胖的發展過程中存在負反饋。這種結果是由肥胖患者體內高水平的其他脂肪細胞因子，如IL?6，對脂聯素基因表達的抑制作用造成的。實驗證明［10］，長期服用TNF?α阻滯劑的病人的血清脂聯素濃度顯著增高。
此外，減重可以刺激脂聯素水平的升高。研究證明［11］，對22例肥胖病人進行胃切割手術后，其體質量指數下降21%而血清脂聯素水平增加46%。脂聯素可直接調節糖脂代謝，降低葡萄糖、游離脂肪酸及三酰甘油的含量，減輕肥胖患者體質量［12］。
2.2 脂聯素與高血壓
目前，高血壓患者血漿脂聯素水平的高低與血壓的相關性仍有爭議。大多數研究認為原發性高血壓（EH）患者血漿脂聯素水平降低。Adamczak等［13］研究發現EH患者血漿脂聯素水平明顯低于對照組，而且血漿脂聯素水平與收縮壓、舒張壓及平均動脈壓呈負相關，認為脂聯素可能在EH的發病中起一定作用。Takuya［14］等的研究也得出相同的結論，并且認為低脂聯素血癥是高血壓發病的獨立危險因素。但Mallamaci等［15］在中年男性高血壓患者中發現，血漿脂聯素水平明顯升高，高血壓患者的肌酐清除率比正常對照組低，脂聯素水平與肌酐清除率呈負相關。以上研究表明，血漿脂聯素水平與高血壓存在相關性，然而Yang等［16］對180位肥胖患者調查研究發現,血漿脂聯素水平與腰臀比、BMI、胰島素、三酰甘油水平呈負相關，而與血壓及總膽固醇無相關關系。因此，血漿脂聯素水平與高血壓的關系目前仍不明確，需進一步臨床試驗研究。
2.3 脂聯素與2型糖尿病
2型糖尿病被認為是一種異源性的糖代謝異常性疾病，胰島素抵抗和胰島β細胞功能紊亂是其典型特征。脂聯素具有拮抗胰島素抵抗的作用從而在2型糖尿病的發生發展中起到保護作用。研究［17］表明， 脂聯素基因敲除小鼠血糖和胰島素濃度明顯升高，而外源性補充脂聯素可改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。脂聯素調節血糖代謝的機制與過氧化物酶體增生物激活受體PPAR?γ和單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）介導的幾種代謝途徑有關。
噻唑烷二酮類藥物（TZD）是脂肪組織中PPAR?γ的激動劑，是有效的抗胰島素抵抗藥物，具有良好的胰島素增敏作用。已有研究表明［18］，給予TZD后，培養的.脂肪細胞和肥胖老鼠的脂肪組織中脂聯素的基因表達均上調。TZD還可阻斷TNF?α對脂聯素基因啟動子的抑制作用，顯著提高其活性［19］。長期用PPAR?γ的激動劑治療可顯著提高糖尿病小鼠血清中脂聯素水平，而用PPAR?α激動劑氯貝特或二甲雙胍治療則沒有這種作用［20］。目前，脂聯素和PPAR?γ的關系尚不完全清楚，可能是由于PPAR?γ的激活誘導了前脂肪細胞分化為脂肪細胞并促進了三酰甘油的儲存，導致脂聯素基因表達的增加。
脂聯素的胰島素增敏效應與促進脂肪酸氧化有關。研究表明 ［21］，脂聯素既可促進單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）和其下游信號分子乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的磷酸化，還可促進PPAR?α上游效應分子p38MPK的磷酸化。ACC磷酸化可激活丙二酰輔酶A脫羧酶，繼而降低丙二酰輔酶A的含量。丙二酰輔酶A是肉毒堿棕櫚酰轉移酶1（CPT?1）的變構抑制劑，CPT?1是調節脂肪�；o酶A進入線粒體β氧化的酶，因此，脂聯素可通過磷酸化AMPK?ACC而增加線粒體中脂肪酸的β氧化。資料顯示［22］，PPAR?α主要分布于肝臟、心臟和骨骼肌，其激活可促進脂肪酸氧化、酮體生成、減少肝糖原分解。上述結果顯示，脂聯素可通過促進AMPK?ACC及p38MPK?PPAR?Α的磷酸化，增加脂肪酸的氧化，降低骨骼肌中三酰甘油含量，從而提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗患者的糖脂代謝。
另外，脂聯素還可通過激活AMPK途徑直接促進脂肪細胞及骨骼肌細胞的葡萄糖吸收，降低循環中葡萄糖的含量。在肝細胞，脂聯素激活的AMPK途徑可抑制其葡萄糖的異生，降低系統中的葡萄糖水平。
2.4 脂聯素與血脂代謝紊亂
血脂代謝紊亂以高水平三酰甘油（TG）、高水平低密度脂蛋白(LDL)和低水平高密度脂蛋白(HDL)為特征。調節血脂代謝在預防心血管疾病危險的發生中有積極作用。脂聯素連接著脂肪組織和整體代謝，在能量的平衡、控制方面起到重要的作用。在骨骼肌和肝臟中脂聯素通過激活AMPK途徑而刺激葡萄糖的利用，同時也激活了磷酸酰基輔酶A碳酸酶，增加了脂肪酸的氧化，降低了循環和組織中的游離脂肪酸水平。多項研究顯示，血漿脂聯素水平與TG、LDL?C、HDL?C獨立相關。2型糖尿病患者中，校正了BMI、年齡和血壓后,血漿脂聯素水平與TG、apoB、LDL?C呈負相關,與HDL?C、apoA呈正相關。脂聯素可以增加脂肪酸氧化，降低肌肉與肝臟中的TG含量，改善脂代謝，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
2.5 其他
代謝綜合征患者發生心血管疾病的風險要比正常人高許多，同時近年研究發現這類患者中多數伴有脂聯素水平的降低，使得脂聯素與心血管疾病的關系日益受到重視。在冠心病的發生中基本病理改變是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是一種慢性炎性疾病，在這一發病過程中，內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞是構成動脈病變的3個要素。大量體外研究證實，脂聯素抑制巨噬細胞清道夫受體A的表達，降低其攝取氧化型低密度脂蛋白的能力，從而抑制其向泡沫細胞的轉化；抑制動脈血管內皮細胞、血管平滑肌細胞的增殖、分化及向內皮下損傷區的遷徙，從而抑制動脈粥樣硬化灶的形成而直接發揮血管保護作用。近年來，研究發現脂聯素和心肌肥厚疾病直接相關。Shibata［23］等報道，脂聯素基因敲除的高血壓模型小鼠，心肌肥厚的發病率增高且病死率高。這可能與脂聯素激活AMPK途徑的減弱有關。體外實驗表明，脂聯素可激活培養心肌細胞的AMPK途徑并對抗激動劑激動的心肌肥厚。結果表明，與其他脂肪細胞因子不同，脂聯素可通過激活AMPK途徑抑制心肌細胞肥厚，具有保護心肌細胞的作用。
3 展望
脂聯素通過與其受體如Adipo R1和Adipo R2的結合，激活特定信號轉導通路，改善代謝綜合征患者的糖脂代謝并調控其并發癥的發生發展過程。因此，通過監測血清脂聯素水平，有利于對代謝綜合癥各種因子風險的評估，盡可能早期進行干預治療，改善預后。
將來人們可以直接用脂聯素作為抗肥胖藥、2型糖尿病的一級預防藥物及其并發癥的二級預防藥物，也可開發促進內源性脂聯素分泌的代謝綜合征的防治藥物，例如TZD。因此,對脂聯素的分子結構、影響脂聯素分泌表達的因素及脂聯素受體的信號轉導進行深入研究,提高體內脂聯素水平，將為代謝綜合征的防治提供一條新的途徑。
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