雙氧水在骨科中適用性

雙氧水在骨科中適用性

　　預防及控制

　　于2008年和2009年分別開展了460臺和490臺脊柱外科手術,并記錄感染病例數。從2009年1月份開始,運用3%H2O2溶液結合10%碘伏, 對經歷過脊柱外科手術的患者的傷口進行系統的沖洗。2008年記錄了7例術后感染且細菌培養結果顯示致病菌均為金黃色葡萄球菌,2009年則沒有術后感染的發生。該研究表明H2O2溶液和碘伏聯合運用,有效地減少了脊柱外科術后傷口感染。在開放性損傷中,H2O2常被用來對污染傷口的清創[7-8]。 H2O2溶液具有弱的補氧和消毒作用。這樣使它應用于臨床的某些情形中,特別是纖弱的不能忍受粗暴的清創手術的軟組織。Patel等[9]對1例頸部鱗狀細胞癌患者進行研究:該患者在多次行放療及外科手術治療后,引起傷口感染,導致頸部部分軟組織壞死及骨外露。隨后每4h給予3%H2O2混合相同體積的生理鹽水沖洗傷口,而且在沖洗間隔期使用涂有1%H2O2乳膏的紗布覆蓋創面。持續治療4周后,創面大量新鮮肉芽形成,而后行胸大肌覆蓋缺損區域,術后不久創面愈合。手術聯合放療可引起稠密瘢痕形成及局部缺血不良的軟組織反應,使軟組織傾向于感染甚至壞死。對外科醫生而言,這無疑是一個挑戰。

　　在傷口愈合中的作用

　　損傷發生時,人體產生多種炎性介質,如趨化因子、細胞因子、生長因子。不同類型的細胞如中性粒細胞、巨噬細胞也被遷移至損傷部位。損傷的發生,必然伴隨氧化爆發。一個氧化爆發的開始,導致活性氧及其產物的產生,而H2O2則是活性氧當中的主要成員。在2008年,Niethammer[10]進行的研究發表在《自然》雜志中,引起了科學界的關注。他指出,H2O2梯度介導即時的白細胞遷移至組織損傷處,極好地證明了H2O2有助于白細胞遷移至像創傷修復這樣復雜的環境當中。但是這些發現僅僅是在斑馬魚模型上,而H2O2在哺乳動物當中是否也是如此有待證實。Rojkind等[11]的研究揭示了H2O2在創傷愈合炎性反應階段扮演了重要的角色。巨噬細胞及中性粒細胞的出現可引起H2O2釋放的增加,反過來,H2O2梯度也可使更多的白細胞聚集至創面。真核生物的抗氧化蛋白-2似乎與H2O2信號轉導有特別的關系:它使H2O2維持在較低水平,而在發生損傷時有助于H2O2的聚集。

　　對骨細胞的影響

　　骨量通過反復循環的破壞和重建來維持。破骨細胞骨吸收與成骨細胞骨形成之間的平衡可使骨量處于自我穩定的狀態。但是當骨吸收大于骨形成時,將導致包括骨質疏松在內的大多數成年人骨骼疾病。對于骨質疏松發生的機制仍存在爭議,其可能起源于細胞與細胞之間通訊或信號傳導的紊亂。Gu等[12]發現了成骨細胞分化為骨細胞時鉀通道表達的變化,成骨細胞的鉀通道有助于維持細胞膜電位,也可能參與機械敏感性及骨細胞內的信息交換。在各種細胞類型中,對線粒體三磷酸腺苷敏感的鉀通道的開放,增強了對隨后損傷的抵抗,如氧化應激引起的細胞凋亡。氧化應激是由于氧自由基過多所造成, 其標志物水平的顯著增加,代表了包括骨質疏松在內的病理表現上的過剩,是細胞損傷及死亡的主要原因。Forrest等[13]研究了二氮嗪對小鼠成骨前體細胞(MC3T3-E1)暴露于H2O2后的氧化修飾的影響,用或不用線粒體ATP敏感的開放鉀通道物二氮嗪,將培養的MC3T3-E1暴露于H2O2, 未加入二氮嗪的對照組,在0.3mmol/LH2O2中暴露48h后,MC3T3-E1活力顯著下降。而二氮嗪組顯著扭轉了H2O2的細胞毒作用,也降低了活性氧的釋放和H2O2誘導的MC3T3-E1氧化損傷的標志物蛋白質羰基和丙二醛的產生。同時減少了H2O2誘導的破骨細胞分化誘導因子如白介素 -6(IL-6)和破骨細胞分化因子(RANKL)受體激活劑的產生。已分化的MC3T3-E1比未分化的細胞對H2O2誘導的氧化應激更敏感。這些結果表明,二氮嗪對預防成骨細胞中H2O2誘導的氧化損傷和功能障礙作用明顯。

　　對軟骨細胞代謝的影響

　　調節軟骨基質合成及代謝的生理力學應力對軟骨內環境穩態,以及對因運動增加的機械應力的適應是重要的。因此,有害的力學應力在退行性關節疾病整體風險中發揮著重要作用。高壓縮率、高應力幅值、高剪切應力,可引起關節軟骨局部損傷,而且可能蔓延到更多的關節軟骨面,導致骨關節炎。有害的機械應力,一般會引起局部特定軟骨細胞的死亡[14]。軟骨中H2O2潛在的來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH-oxidase),一種通過軟骨細胞誘導的能夠產生局部高濃度氧化劑的酶。用離子霉素或佛波酯誘導氧化劑產物來處理軟骨細胞,表明氧化酶的活性被細胞內鈣離子水平和蛋白激酶C所調控。氧化產物也由脂多糖、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子α的劑量依賴性方式誘導。H2O2濃度超過4mmol/L時,可誘發軟骨細胞的凋亡。在10~100mmol/L較低濃度時,通過低氧誘導因子-1a和相關的糖酵解酶影響軟骨細胞的新陳代謝。低氧誘導因子-1a表達的增加可阻止由白介素-1誘導的細胞凋亡。用 100mmol/LH2O2處理的軟骨細胞,可阻止白介素-1及脂多糖誘導的炎癥基因的表達[15]。超氧化物歧化酶促進有較高毒性作用的SO2-D自由基轉化為更小毒性的H2O2。Ramakrishnan[16]發現,用低劑量的叔丁基H2O2(tBHP),預處理培養的軟骨外植體,減輕了有害機械性壓縮的損傷效應。tBHP處理減輕了壓縮引起的軟骨細胞死亡,抑制糖酵解和蛋白多糖的丟失。而且刺激有關基因表達的變化,使軟骨能夠更好抵抗與有害力學應力有關的氧化損傷。而沒有經過預處理的對照組,軟骨細胞的成活率則較低。

　　對脊髓神經細胞的影響

　　在高濃度時活性氧自由基通過破壞蛋白、核酸及脂類,引起神經細胞的毒性反應;攻擊不飽和脂肪酸的雙鍵,造成脂質過氧化和蛋白分裂[17]。特別是,由于含有過多的不飽和脂肪酸,神經組織極易受氧化損傷的攻擊。因此,抗氧化治療方案正被應用于對脊髓損傷的治療。Siriphorn等[18]評估了在體外雪旺氏細胞中17β-雌二醇(E2)的保護潛力,調查在脊髓損傷大鼠模型中E2對移植雪旺氏細胞存活能力的影響。開始對雪旺氏細胞培養時,發現其主要表達雄性激素受體(ER),并且逐漸形成雌二醇(E2)。頸部撞擊造成的雄性大鼠脊髓損傷,之后持續服用E2及安慰劑。脊髓損傷后的第8d,雪旺氏細胞被移植到受傷的中心。15d后E2治療顯著提高了被標記移植雪旺氏細胞的存活。表明E2可保護雪旺氏細胞對抗氧化壓力和提高移植成活率。

　　使用過程中出現的危險事件

　　雙氧水通常用來清潔傷口,但當其用于靜脈附近時,氧氣栓塞是潛在罕見的致命性并發癥。不僅是在靠近胸腔,而且在遠離胸腔的部位,都有可能發生。 Prabhaka[19]報告1例由于胸部傷口壞死使用雙氧水灌洗后,引起靜脈氧氣栓塞導致心搏驟停,以致送入ICU搶救的病例。分析其發生的原因,250ml1.5%的H2O2灌洗后可產生1250ml的氧氣,而這些氧氣中的一部分可能通過循環造成右心功能障礙,或者阻塞于肺部造成肺栓塞。 Guitard等[20]報道了一個經歷股骨骨折不愈合并發骨髓炎,需行外科手術的年輕女孩,在使用雙氧水灌洗傷口后,引起了靜脈氧氣栓塞的癥狀,但幸好結局是良好的。同時他們基于經驗及文獻數據建議一系列的預防措施。這些措施包括:使用雙氧水之前告知麻醉師、使用時用廣口的器皿而不是使用注射器以及使用時配合生理鹽水沖洗。

　　展望

　　綜上所述,H2O2以其確切有效的殺菌抑菌作用,被廣泛應用于骨科開放性損傷及術后傷口護理中。在一定濃度范圍之中,其對軟骨細胞具有保護作用,可預防應力損傷對軟骨的損害。對成骨細胞的活性具有抑制作用,可對神經細胞造成損傷,可作為試驗當中的抑制劑來使用。H2O2在傷口愈合中發揮著重要的作用,貫穿在傷口愈合的始終。如果能明確其在不同方面作用的機理、最佳的使用濃度及使用時間,那么它將會為臨床及科研帶來更多指導。除了臨床常用的水溶液劑型外,是否可開發出類似于緩釋劑的劑型,更利于其發揮持久作用。針對創傷引起的傷口感染,能否部分或者完全替代抗生素進行治療。這些都可能成為以后研究的熱點。

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