瘦素與慢性肝病相關性研究進展
作者：孫樹紅 于華 朱文茹 王斌
【關鍵詞】 瘦素;肝炎,病毒性,人;脂肪肝;肝硬化;綜述
�。坳P鍵詞］ 瘦素;肝炎，病毒性，人;脂肪肝;肝硬化;綜述
瘦素（Leptin）是血漿中主要由白色脂肪細胞分泌的一種蛋白質產物，由肥胖基因（ob gene）編碼。Leptin和多種疾病密切相關。近年來國內外許多學者針對Leptin與人類疾病的相關性進行了大量的研究，如肥胖癥、糖尿病、腎病、心血管疾病、腫瘤、感染性疾病等。1998年，POTTER等［1］研究發現，在活化的肝星狀細胞（HSC）中，Leptin的表達增加，因此人們開始關注Leptin與人類各種肝臟疾病之間的關系，但所得結果不一致。本文就Leptin在各類慢性肝病中的表達及其作用綜述如下。
1 Leptin與肝炎
FAGGIONI等［2］將ob/ob小鼠制成T細胞介導的肝炎動物模型后發現，在刀豆素A（ConA）、銅綠假單胞菌外毒素（PEA）誘導下，ob/ob小鼠產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-18（IL-18）的能力低下，肝損害比非肥胖組輕，當外源性給予Leptin時，則肝損害加重。表明Leptin作為炎癥遞質之一，主要介導T細胞免疫導致肝臟炎癥反應。 臨床上病毒性肝炎分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型，其中部分乙型、丙型和丁型肝炎病人可演變成慢性，并可發展為肝硬化和原發性肝細胞癌。由于丁型肝炎發病率很低，因此有關Leptin與丁型肝炎的研究尚未見報道。而丙型和乙型肝炎與Leptin的關系國內外研究結果并不一致。WID-JAJA等［3］研究顯示，丙型肝炎病人血清Leptin水平顯著高于對照組。然而也有一些學者研究顯示，慢性丙型肝炎病人的血清Leptin水平較正常人低，且隨著肝功能損害的加重而趨于升高［4，5］。還有學者研究顯示，慢性乙型、丙型肝炎病人血清Leptin水平與對照組比較無顯著差異，認為Leptin與慢性肝炎的發病無關［6，7］。
2 Leptin與脂肪肝
目前認為，肥胖并發的脂肪肝主要發病機制是胰島素抵抗及高胰島素血癥。Leptin在肝臟外通過對胰島作用調節胰島素的分泌，正常情況下，脂肪堆積引起Leptin分泌增多，Leptin通過胰島β細胞超極化，抑制胰島素分泌，減少脂肪合成與儲存;在病理狀態下，胰島對Leptin的敏感性下降，β細胞除極，促進胰島素分泌，脂肪-胰島素軸反饋機制被破壞，導致高胰島素血癥及胰島素抵抗［8］。在肝臟中Leptin 除與胰島素協同作用外，還特異地削弱胰島素對葡萄糖轉運及脂肪分解的作用，影響胰島素信號系統中胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰島素受體底物1（IRS1）的蛋白磷酸化，改變胰島素信號傳導，促進胰島素抵抗產生［9］。綜上所述，Leptin主要通過胰島素抵抗和高胰島素血癥的產生，使外周脂肪分解，血中游離脂肪酸增加，促進脂肪酸在肝內蓄積，引起脂肪肝。 在人類乙醇性脂肪肝和非乙醇性脂肪肝病人體內，血清Leptin水平均明顯升高，Leptin水平與體質量指數（BMI）、血清膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）水平相關，而且Leptin的有效生物學效應明顯下降，胰島素水平也明顯升高，存在著胰島素抵抗。Leptin抵抗可能參與了肝臟脂肪變性的形成［10，11］。PETERSEN等［12］發現，具有嚴重胰島素抵抗和脂質代謝異常的脂肪肝病人應用Leptin治療后，肝臟胰島素敏感性增加，肝臟內的TG含量減少約85%，可逆轉胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。
3Leptin與肝纖維化
目前認為在肝纖維化中，HSC起主導作用。當體外實驗發現活化的HSC 中Leptin表達增加后［1］，IKEJIMA等［13］試圖以Leptin受體（ob-R）缺乏Zucker大鼠建立硫代乙酰胺（TAA）肝纖維化模型，同時設立正常大鼠對照組，以組織學方法觀察肝纖維化程度，酶保護分析法觀察肝組織α1 前膠原和轉化生長因子β1 （TGF-β1 ）mRNA的表達。結果顯示，與正常大鼠比較，Zucker大鼠肝纖維化程度極其輕微，α1 前膠原的表達明顯抑制，亦未發現TAA引起肝組織TGF-β1mRNA表達的增高。 IKEJIMA等［14］給雄性C57B1/6小鼠腹腔注射四氯化碳（0.1 mL/kg）或同時腹腔注射重組鼠的Leptin（1 mg/kg），72 h后，Leptin加強了四氯化碳誘導的小鼠肝小葉壞死炎癥反應及隨后的纖維化改變，肝臟Ⅰ型前膠原穩態mR-NA和熱休克蛋白HSP47穩態mRNA表達增加，肝臟α-平滑肌肌動蛋白水平也明顯增加。給小鼠同時注射四氯化碳和Leptin，24 h后肝臟TGF-β1mRNA表達增加4倍。另外，給C57B1/6小鼠腹腔注射TAA和Leptin，每周3次，連用4周，觀察Leptin的致慢性纖維化反應。結果顯示，Lep-tin可增加肝纖維化和慢性TAA注射導致的Ⅰ型前膠原穩態mRNA的表達。因此，Leptin能夠促進肝毒性化學物質導致的炎癥反應和早期纖維化。可能是由于體循環中增加的Leptin水平促進了TGF-β1 的表達，誘導HSC活化，促進了肝臟纖維形成反應。
4 Leptin與肝硬化
HENRISEN等［15］對16例乙醇性肝硬化病人和12例無肝病對照者以導管插入術從不同的血管床取血，以放射免疫分析法（RIA）測定血清Leptin水平。結果表明，肝硬化病人血清Leptin水平明顯升高，腎臟對血清Leptin的攝取率明顯降低。研究者認為肝硬化病人血清Leptin增加的主要原因是由于腎臟攝取減少和皮下組織釋放增加。MCCUL-LOUGH等［16］對不同性別的乙醇性肝硬化病人血清Leptin水平進行觀察，結果顯示，肝硬化病人和正常女性的血清Leptin水平均較男性為高;去除脂肪因素，男、女性肝硬化病人血清Leptin水平均增加，但以女性病人增高更為明顯。CAMPILLO等［10］進一步研究發現，乙醇性肝硬化病人血清Leptin水平調節存在著性別差異，胰島素水平對女性病人的Leptin是決定因子，而乙醇性肝炎的炎癥狀況對男性病人似乎有著更大的影響。盡管女性病人Leptin水平和靜息能量消耗（REE）呈正相關，但沒有證據表明Leptin能夠降低病人熱量攝入和脂肪儲存。ONODERA等［17］對肝硬化病人血清Leptin水平的晝夜變化進行了研究，發現肝硬化和糖尿病不同，糖尿病病人晚間升高，開始于21:00左右，而肝硬化病人血清Leptin水平的升高開始于12:00左右，峰值在13:00左右，一直持續到3:00。NAKAMUTA等［18］對10例非乙醇性肝硬化病人和4例非肝病病人肝靜脈、門脈血清Leptin水平的研究顯示，肝靜脈血清Leptin水平明顯低于門脈血清，但二者的比值在肝硬化組和非肝病組之間未見明顯差異，表明Leptin在通過肝臟時可能被部分清除。然而也有研究表明，肝硬化病人血清Leptin水平降低［4，5，19］�？傊琇eptin與肝臟的炎癥反應、脂肪變性、纖維化及肝硬化的代謝紊亂密切相關，但其確切機制有待進一步研究。
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