醫學畢業設計開題報告范文
一、 選題的目的和意義
定量結構活性關系(Quantitative Structure-Activity Relationships，簡稱 QSAR)是20世紀60年代發展起來的一門新興學科，是由結構活性關系（Structure-Activity Relationship，簡稱 SAR ）發展而來的。QSAR 是通過對已知結構且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結構相似的化合物)進行化學信息學的計算, 選用適當的數學模型建立活性與化合物結構之間定量關系，解釋由于分子結構的變化影響化合物生物活性的改變,推測其可能的作用機理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現，且其結構數據已知，可以預測其生物活性，也可以優化結構改變現有化合物的結構以提高其生物活性。這種方法廣泛應用于藥物、農藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設計。在經歷40多年的發展過程中，定量構效活性關系在國際上已成為一個相當活躍的研究領域。
長期以來，腫瘤一直嚴重威脅著人類的健康與生命。全世界的科學家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從多個角度來研究腫瘤的致病機制，采用各種手段來進行預防、診斷與治療，但腫瘤的發病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過去數十年中，全世界每年有近700萬人死于惡性腫瘤，估計2020年將升至1000萬。對腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進行的化學治療�？鼓[瘤藥物有“細胞毒”和促進分化等作用，可以殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對低廉的費用，被大多數腫瘤患者所接受。
盡管腫瘤的化學治療已取得重大進展，新的抗腫瘤藥物不斷出現，但腫瘤的化學治療仍存在著許多問題，這主要是因為實體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數實體瘤如肺癌、肝癌、結腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物；現有的抗腫瘤藥物毒副反應太大，缺乏選擇性；腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產生抗藥性[1]。
QSAR主要側重于藥物早期的`研究和發展，為新藥物分子的篩選的和設計開拓了新的途徑[2]，在受體結構已知的情況下，對抗腫瘤藥物進行定量構效活性關系研究，用生成與受體結構互補的配體的方法來發現可以針對特定腫瘤、特定靶點的非細胞毒類藥物，使之更具有選擇性和針對性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時間，降低了開發成本，并能在某種程度上預測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動作用。
二、國內外研究現狀
腫瘤的化學治療藥物發展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻發表，各國對抗腫瘤藥物的開發也予以高度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥研究（National Cancer Institute，簡稱NCI），成為了世界抗腫瘤的權威機構。
國內研發方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個方面：（1）對現有藥物進行結構改造以改善其藥理學特性，如增加水溶性、降低毒副作用等；（2）以新的作用機理或作用靶點為指導尋找新的活性物質作為先導化合物；（3）發現新的作用靶點。在當前生物學的后基因時代，科學家們要面對數千個潛在的藥物靶點，探討它們與小分了化合物的相互作用；（4）加強定量構效活性構關系研究.
近年來隨著分子生物學和計算機技術的迅速發展，使得開發新藥的技術路線發生了重大變革。國際上越來越多的研究機構在新抗腫瘤藥物的開發中使用計算機輔助分子設計,它大大加快了新藥設計的速度，節省了創制新藥工作的人力和物力，使藥物學家能夠以理論作指導，有目的地開發新藥。計算機輔助分子設計主要分兩種情況:一種是在受體結構已知的情況下,采用生成與受體結構互補的配體的方法來尋找新藥物；另一種是在受體結構未知的情況下,采用對一組具有類似活性的化合物建立定量結構活性關系,在此模型基礎上進行結構修飾來預測生成新的化合物。
QSAR作為抗腫瘤藥物設計研究中的一個重要計算方法和常用手段,在新藥的開發和研制過程中占據了重要位置。近半個世紀以來,QSAR研究對有機合成化學、藥物化學及藥物設計的發展起了巨大的推動作用,已經成為研究物質理化性質與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。下面就定量活性結構活性關系研究的一些常見方法作簡要地介紹如下。
1、二維定量結構活性關系方法(2D-QSAR)傳統的二維定量結構活性關系方法很多,有Hansch法、基團貢獻法和分子連接性指數法等[3] 。
其中最為著名、應用最為廣泛的是Hansch 法。 它假設同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測量的物理化學性質(疏水性、電性質和空間立體性質等)的變化相聯系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關法,借助多重線性回歸等統計方法就可以得到定量結構活性關系模型。
基團貢獻法是Free-Wilson 在對有機物亞結構信息和生物毒性的相關研究基礎上建立的一種方法。這種模式認為有機物與受體間的毒性效應是該有機物特定位置上不同取代基團毒性貢獻的加和。Free-Wilson 法僅適用于具有相同母體結構的有機物,常被用來對有機物進行毒性初評。
分子連接性指數法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根據分子中各個骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結構性質。MCI 是一種拓撲學參數,有零階項(0Xv )、易階項(1Xv )、二階項(2Xv ) 等等，可以根據分子的結構式和原子的點價(δ) 計算得到,與有機物的毒性數據有較好的相關性。MCI 能較強地反映分子的立體結構,但反映子電子結構的能力較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于其具有方便、簡單且不依賴于實驗等優點,近年來得到廣泛應用和發展[4～8]。
2、三維定量結構活性關系方法(3D-QSAR)隨著結構活性關系理論和統計方法的進一步發展,20 世紀80 年代,三維結構信息被陸續引入到定量結構活性關系研究中, 即3D-QSAR。與2D-QSAR 比較,3D-QSAR 方法在物理化學上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來3D - QSAR 方法得到了迅速的發展和廣泛的應用，研究方法也很多[9] ,比如分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA) ，距離幾何方法( distance geometry , DG ,比較分子力場分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應用最為廣泛的CoMFA 方法。
3、隨著技術的發展和生產技術的進步，又出現了一些先進的方法來構建QSAR模型，都具有很好的預測能力。其中又以啟發發（heuristic method,簡稱HM），支持向量機（Support Vector Machine，簡稱SVM），基因表達式編程（Gene Expression Programming,簡稱GEP）比較常見。支持向量機（Support Vector Machine）是Vapnik[10]等人根據統計學理論提出的一種新的通用學習方法，它是建立在統計學理論的VC維理論和結構風險最小原理基礎上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數等實際問題[11-12]，已成功地應用于分類、函數逼近和時間序列預測等方面[13-15];基因表達式編程（GEP）是基于生物學遺傳思想，保持了生物學的特性，具有良好的結果重現性，同時也能夠進行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實驗效果。
三、主要研究內容
1、查閱中外文文獻選取數據來源。
2、理化參數與結構參數的計算。
3、具體的結構參數的分析。
4、SVM與GEP的方法研究。
5、定量結構關系式的建立。
6、定量結構關系式的驗證。
7、得出結論和總結。
四、論文工作計劃
3月中旬—4月初：選題。
4月初—4月底：查閱資料，熟悉實驗原理及方法，準備開題報告。
5月10日： 開題。
5月初日—5月底日：進行畢業設計實驗，記錄數據，撰寫論文。
6月初日—6月中旬日：進行畢業論文答辯。
五、參考文獻
[1] 任華益. 中華綜合臨床醫學雜志(山東) , 2005, 7(2): 28 -33.
[2] 徐娟，王林編譯. 計算機輔助藥物設計中的QSAR和QSMR研究. 國外醫學·藥學分冊, 2003, 30(3): 135-138.
[3] 郭宗儒. 藥物化學總論. 北京:中國醫藥科技出版社, 1994. 108.
[4] Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.
[5] 馮長君, 堵錫華, 唐自強. 取代芳烴對發光菌、大型蚤、呆鰷魚急性毒性的QSAR研究. 應用化學, 2002, 19(11): 1037 -1042.
[6]秦正龍, 馮長君. 取代苯酚的定量結構-活性P性質相關性研究. 有機化學, 2003, 23(7): 654-658.
[7] 堵錫華. 取代芳香族化合物生物活性的拓撲學 . 南昌大學學報(理學版), 2005, 29(2): 155-160.
[8] Aleksandar Sablji C. QSAR models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk. Chemosphere, 2001, 43(3): 363 -375.
[9] 徐筱杰, 侯廷軍，喬學斌，章威. 計算機輔助藥物分子設計. 北京: 化學工業出版社, 2004.
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NY: Springer-Verlag,1995.
[11] 閻輝，張學工，李衍達. 應用SVM方法進行沉淀微相識別.物探化探計算技術, 2000, (2): 158 -164.
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[14]馬云潛，張學工. 支持向量機函數擬合在分形插值中的應用.清華大學學報(自然科學版) , 2000, (3): 76- 78.
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