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      1. 沈陽藥科大學微生物與生化藥學簡介

        發布時間:2017-11-25 編輯:

          沈陽藥科大學生物制藥的前身微生物制藥專業,在六十年代沈陽藥科大學和原上海華東華工學院是我國僅有的設微生物制藥專業的高校,曾在六、七十年代向國家重點單位北京抗生素所,四川抗生素所,上海和天津醫藥工業研究院以及國有大型企業華北制藥,山東魯抗和哈爾濱制藥輸送了大批技術骨干,是國家批準的第一批碩士點。近年本學科骨干曾主編《抗生素生產工藝學》、《發酵工藝原理》(國家醫藥局主持)和《生物技術制藥》(國家教委主持)等著作;主持國家醫藥局“八五”科技攻關項目,填補了國內空白; 98年主持國家自然科學基金資助的“安普霉素生物合成基因的研究”;主持“九五”攻關項目其成果:安普霉素硫酸鹽、可溶性粉劑、預混劑于2000年獲得獸用二類新藥的新藥證書和生產批文。以基因工程為主體的現代生物技術是70年代開始異軍突起的高技術領域,近年來發展極為迅速。它的發展已帶給了某些醫藥基礎科學革命性變化,并給醫藥工業開辟了更為廣闊的新領域。沈陽藥科大學生物制藥專業也正在成長,在學校財力有限的情況下連續投入近二百萬元用于該學科建設,為該學科的崛起起到了極好的推動作用,一批具有博士學位的中青年骨干和學科梯隊正在發揮積極的作用。本學科現有在讀本科生近五百人,碩士研究生40余名,畢業生在國內生物制藥領域受到了普遍認同,在一些重點企業如國內領先的三生制藥和麗珠集團等發揮了重要作用。生物制藥學科是我校唯一涉足現代基因工程、分子生物學的學科,隨著現代生物技術的迅猛發展,這一學科已經完成新老交替。從三年前學校就開始向生物制藥傾斜支持,已連續投入近三百萬元用于改造實驗室,增添儀器設備,三年來招收碩士生的規模也迅速擴大。相信再經過五年努力和各級的支持,該學科將會成長為省內一流國內有影響,與國際同行有頻繁交往的一支生物制藥專業隊伍。本學科有著豐富的微生物菌種選育和發酵工藝經驗(生物技術的下游),結合現代發展日趨成熟的分子生物學和基因工程技術(生物技術的上游),在五年左右,本學科將在以下方向取得顯著的成果: 1.依賴各種基因文庫的最新成果進行藥用價值基因的克隆及其工程菌的構建和表達。以基因表達為基礎實現藥用二次產物的生物轉化,從而達到用酶工程的手段服務于制藥工業和化工工業。如目前對氧化鯊環化酶(OSC)的研究是生合成及藥學領域研究的一個熱點,OSC控制著人體內體樣物質形成的最后一個生物合成環節,有關課題獲1999年教育部優秀青年教師基金資助。以轉基因植物和動物為代表的新興生物反應器的研制也開始起步。如從植物C. speciosus克隆了第一個呋皂甙26位b-葡萄糖水解酶cDNA,用電穿刺法將外源基因整合到異源植物煙草細胞的染色體上;經過篩選、進而誘發幼芽,培育得到具有特殊品質的轉基因煙草植株。2.將傳統的微生物發酵、抗生素菌種的隨機誘變篩選向靶向基因突變篩選拓展。如1998年本學科獲得的國家自然科學基金資助的“安普霉素生物合成基因的研究”,采用基因工程技術和傳統生產工藝相結合的方法,選育優良菌種。利用現代生物技術研究微生物藥物的生物合成和代謝調控,克隆微生物藥物生物合成基因和調控基因,闡明代謝產物生物合成途徑和代謝調控機制,采用理性化篩選和基因工程方法,改造微生物的基因結構,進而改變代謝產物的組分,提高有效組分的含量和產量。3.利用天然菌或工程菌體內特定的酶完成藥物合成工藝中的關鍵步驟,其常常為某些化學反應難以進行(步驟多,加去保護基)或不能進行的反應,且轉化產物立體構型單一,條件溫和,收率高,且有利于保護環境,符合可持續發展戰略;許多真菌中具有與人體藥物代謝酶功能非常相似的細胞色素同工酶和其他藥物代謝的酶類,可進行某些與人體相同的I相和II相藥物代謝反應。利用真菌等適宜的菌株對藥物進行轉化,可以經濟、方便、大規模地制備某些人體I相和II相藥物代謝產物,推測人體藥代途徑。

          研究方向名稱:藥用二次代謝產物的基因工程和細胞工程研究

          內容、特色依賴各種基因文庫的最新成果進行藥用價值基因的克隆及其工程菌的構建和表達。以基因表達為基礎實現藥用二次產物的生物轉化,從而達到用酶工程的手段服務于制藥工業和化工工業。如目前對氧化鯊環化酶(OSC)的研究是生合成及藥學領域研究的一個熱點,OSC控制著人體內體樣物質形成的最后一個生物合成環節,有關課題獲1999年教育部優秀青年教師基金資助。以轉基因植物和動物為代表的新興生物反應器的研制也開始起步。如從植物C. speciosus克隆了第一個呋皂甙26位b-葡萄糖水解酶cDNA,用電穿刺法將外源基因整合到異源植物煙草細胞的染色體上;經過篩選、進而誘發幼芽,培育得到具有特殊品質的轉基因煙草植株。發展前景近年基因工程發展迅速,重組酶工程方面也取得了舉世矚目的成就。所涉及的各種技術已形成相當成熟的實驗流程,被越來越多地應用于化工、醫藥和食品工業等行業中。手性化合物的合成是制藥工業中非常重要的課題,利用微生物及其酶系作為其生物轉化和合成方法,將成為21世紀有機化學領域和生物技術的新結合點。一些新技術和方法的不斷完善和發展,生物轉化和組合化學的結合,也推動了生物合成和生物轉化在制備手性化合物中的應用。目前能被用于有機合成中的生物催化劑仍是極少,但隨著基因工程、酶工程和工業微生物的不斷發展,生物轉化在手性化合物合成中的應用將會更加廣泛,也更加有利于保護生態和環境。

          研究方向名稱:微生物藥物生物合成及其代謝調控

          主要內容:微生物藥物或活性成分的生物合成及其調控機制以及相關基因工程的研究。利用現代生物技術研究微生物藥物的生物合成和代謝調控,克隆微生物藥物生物合成基因和調控基因,闡明代謝產物生物合成途徑和代謝調控機制,采用理性化篩選和基因工程方法,改造微生物的基因結構,進而改變代謝產物的組分,提高有效組分的含量和產量。同時,研究代謝產物的分離純化工藝特色:研究微生物藥物的生物合成的分子生物學和代謝調控機制,把傳統的微生物誘變育種方法和現代的分子生物學方法相結合,改造微生物菌種,研制新藥。發展前景:。就微生物藥物研究而言,提高微生物藥物的產量、改造生產工藝、擴大微生物藥用新資源、新抗生素或新先導化合物的尋找、闡明耐藥機制和耐藥性傳播機制、微生物藥物或相關活性成分的作用機制及構效關系的研究以及結構改造等,均涉及生物合成、代謝調控、基因調控等理論問題及現代高新技術的基礎研究。特別是很多微生物藥物的生物合成途徑得到闡明,知道了相應的酶和底物,可以通過重組基因對這些酶進行克隆或改造,從而按人們的意志改變天然成分的結構,這種組合基因和隨之產生的組合生物學對微生物藥物的研究和開發將會產生深遠的影響,這是研制創新藥物的有效途徑,所以本研究方向具有十分廣闊的發展前景。

          研究方向名稱:微生物轉化法合成生理活性物質

          內容和特點1)微生物有機合成反應:在工業上,可以利用天然菌或工程菌體內特定的酶完成藥物合成工藝中的關鍵步驟,其常常為某些化學反應難以進行(步驟多,加去保護基)或不能進行的反應,且轉化產物立體構型單一,條件溫和,收率高。微生物有機合成反應在維生素C和體等藥物制備中的應用均為在工業上應用非常成功的實例。目前國內一些正在申報的新藥中也應用了特定的微生物轉化反應, 1998年我們參加了治療糖尿病II類新藥米格列醇的開發研究項目,按期完成了微生物轉化法合成藥物中間體的研究,轉化率在95%以上,產物立體構型單一。微生物有機合成反應屬于綠色化學,保護環境,符合可持續發展戰略。2)采用微生物轉化模型研究人體的藥物代謝:許多真菌中具有與人體藥物代謝酶功能非常相似的細胞色素同工酶和其他藥物代謝的酶類,可進行某些與人體相同的I相和II相藥物代謝反應。由于傳統的體外藥物代謝研究法(離體肝灌流、肝細胞體外溫孵、肝微粒體體外溫孵)的局限性,難以獲得足夠量的代謝產物供結構鑒定和藥理活性篩選。利用真菌等適宜的菌株對藥物進行轉化,可以經濟、方便、大規模地制備某些人體I相和II相藥物代謝產物,推測人體藥代途徑。還可用于考察藥物結構-代謝-活性/毒性的相關性,制備毒副反應小、藥理活性高、藥代性質好的藥物代謝產物,為新藥研究提供先導化合物。我們已篩出4株優良轉化菌株,能對特定的藥物結構進行改造,已制備了10余種藥物代謝產物對照品,為研究人體藥物代謝的途徑發揮了重要作用。發展前景近年來本研究方向取得了迅速發展,國內以中科院微生物所,上海有機所為代表的科研院所進行了大量的工作,國外美國FDA所屬的研究所, Merck研究實驗室以及許多國家的大學和研究機構都在積極開展這一領域的工作,體現了該領域廣闊和可持續發展的前景。

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