2011年10月3日瑞典卡羅琳醫學院宣布:3位免疫學家博伊特勒(BruceA.Beutler)、霍夫曼(JulesA.Hoffmann)和斯坦曼(RalphM.Steinman),共同獲得2011年度諾貝爾生理學或醫學獎;舴蚵饲皠倓偒@得了2011年度“邵逸夫獎”醫學獎,斯坦曼則不幸于頒獎前3天溘然離世,這位最先發現樹突狀細胞,并在生命最后時刻利用該研究成果與癌癥抗爭的免疫學家,沒能親耳聽到自己獲獎的喜訊,讓人深感惋惜!
1、“Toll樣受體”和“樹突狀細胞”獲獎原因在于免疫識別
3位免疫學家獲獎的依據是,分別發現Toll樣受體及樹突狀細胞的生物學功能。1973年發現的樹突狀細胞和1998年發現的Toll樣受體蛋白,作為先天性免疫及免疫識別研究領域的重大理論突破,近10年間一直都是免疫學研究的熱點。早在2010年NatureImmunology雜志就已經預言這兩項研究可能問鼎近年的諾貝爾生理學或醫學獎。當外源致病因素(抗原)侵入機體時,機體會做出反應清除、中和它,這稱之為免疫應答。有些免疫應答是與生俱來的,叫做先天性免疫。有些免疫應答是經抗原誘導后產生的特異性反應,叫做獲得性免疫。無論是先天性免疫還是獲得性免疫,都存在一個免疫系統如何識別自我和非我的問題,這就涉及到免疫學上的抗原遞呈的概念。即,只有修飾、加工后的抗原,才能被免疫細胞識別,發生免疫應答。博伊特勒和霍夫曼發現的Toll樣受體,便是識別抗原,激活先天性免疫的受體蛋白。它能給白細胞發出警報(Tollthebell),激活機體的第一道防線,這在真菌、細菌感染的治療上,有著廣闊的臨床應用前景;而斯坦曼發現的樹突狀細胞則是一種專職的抗原呈遞細胞,能夠攝取并加工抗原,遞呈給T細胞產生獲得性免疫。由于它結合抗原的能力很強,外形奇特,如樹突狀,故稱之為樹突狀細胞。目前,利用樹突狀細胞的免疫激活能力,開發出的腫瘤疫苗已經開始在臨床上使用。斯坦曼本人在2007年診斷出胰腺癌后,就嘗試了不下3種此類的疫苗。面對外來疾病的入侵,機體如何區分自我和非我并產生免疫應答?根據3人的研究成果:Toll樣受體首先能夠激活第一道防線,分泌白細胞殺死病菌。隨后樹突狀細胞將抗原修飾、加工后,遞呈給淋巴細胞,發生特異性的獲得性免疫,進一步清除、中和抗原。無論是博伊特勒和霍夫曼發現的Toll樣受體,還是斯坦曼發現的樹突狀細胞,都是在試圖解釋免疫學的核心問題———免疫識別。此外,樹突狀細胞也能分泌Toll樣受體,Toll樣受體也參與獲得性免疫反應,兩者將機體的兩大免疫體系(先天性免疫和獲得性免疫)聯系了起來。3人的研究成果,涵蓋了免疫學上的兩個研究領域———先天性免疫和獲得性免疫,一個核心問題———免疫識別,這勢必會對免疫學理論的發展產生深遠影響。正如本屆頒獎詞中所言:“3人的研究使人們對于免疫學的認識發生了革命性的改觀!”
2、免疫學與諾貝爾獎的百年淵源
2.117項免疫學研究成果先后榮膺諾貝爾獎在免疫學領域,除了諾貝爾生理學或醫學獎外,尚有拉斯克基礎醫學獎(AlbertLaskerBasicMedicalRe-searchAwards,1946年始)、加拿大蓋爾德納基金會國際獎(CanadaGairdnerInternationalAwards,1959年始)等重要獎項,許多拉斯克獎、蓋爾德納獎的獲得者,隨后幾年都有可能問鼎諾貝爾獎。歷史上也出現過一項免疫學研究成果同獲數項國際大獎的情況。但是,無論從獎項歷史還是學術影響來說,這些獎項無法與諾貝爾獎相提并論的。學界、公眾更多以諾貝爾獎為標桿,去衡量一項研究成果的理論價值。算上2011年的諾貝爾生理學或醫學獎,自1901年設立諾貝爾獎開始,在免疫學研究范疇內所獲得的諾貝爾生理學或醫學獎已經累計到了17次。除了諾貝爾生理學或醫學獎,1948年蒂塞利烏斯(ArneTiseli-us)因研究電泳和吸附分析血清蛋白獲得諾貝爾化學獎,由于血清電泳技術也在免疫學的研究范疇之內,所以這項殊榮也應記在免疫學名下。免疫學研究機體如何免除疫病及抵抗疾病的發生。研究內容與臨床醫學直接相關,研究成果(疫苗、移植、免疫耐受等)可以直接用于疾病的診斷、治療和預防。1980年世界衛生組織宣布“天花已在全世界內被消滅”,這一人類征服疾病的最輝煌成果,便是得益于琴納(Jen-ner)發明牛痘疫苗;現代免疫學研究更是涉及人體的生老病死等根本問題與普遍規律,已經成為生命科學的前沿學科之一。正是因為免疫學研究探索的是一個充滿無窮未知和巨大機遇的領域,才使得近30位免疫學家最終走上了諾貝爾獎的領獎臺。
2.2諾貝爾獎見證免疫學發展歷程1901年,第1屆諾貝爾生理學或醫學獎便頒給了使用抗毒素治療白喉病的貝林(EmilvonBehring)。1908年,諾貝爾獎同時授予免疫學的體液免疫和細胞免疫理論的創始人(PaulEhrlich及ElieMetchnikoff),這常被看作免疫學誕生的標志。此后,諾貝爾獎又見證了免疫學從化學免疫學向生物免疫學的轉型。長長的諾貝爾獎獲獎名單(表1)清晰地展現出免疫學發展的百年軌跡。其中幾次重要免疫學成果的獲獎,更是成為了劃分免疫學發展若干時期的歷史節點。
2.2.1脫胎于微生物學的經驗免疫學在中國,公元303年葛洪所著的《肘后備急方》中記載“使用患病狗的大腦預防狂犬病”,這可能是有文獻記載最早的預防性免疫。在西方,19世紀末已經出現了眾多滅活疫苗,如琴納的牛痘天花疫苗、巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗等。人類在與疾病抗爭的長期實踐中逐漸有免疫的概念,但是對于機體免疫應答的發生原理毫無認識,而從事免疫學研究的科學家多為微生物學家動物學家、胚胎學家、化學家等。隨著微生物學的發展,尤其是顯微鏡的廣泛使用和細菌分離培養技術的成熟。各種致病菌的分離、培養成為了可能。1876年,科赫發現炭疽熱的病原菌———炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis),并進一步提出“感染是由致病菌造成”的“科赫假說”。幾乎是同時期,法國微生物學家巴斯德發現腐敗是由于微生物造成(巴斯德的“病原學說”),并進一步的制成多種滅活疫苗。19世紀末,人類對于疾病成因的理論探尋,以及多種減毒疫苗在臨床上的應用,為免疫學學科的誕生奠定了基礎,而此時的免疫學更多是經驗免疫學。雖然早期的經驗免疫學脫胎于微生物學,但是它進一步探尋病原菌與宿主之間的關系,若從醫學的角度看,這種二元論的思維方式,使得免疫學較此前的微生物學更近了一步。值得一提的是,科赫在柏林創立的科赫學院(Koch’sInstitute)培育了EmilvonBehring、PaulEhrlich、JulesBordet等眾多人才,而巴斯德在巴黎創立的巴斯德研究所(InstitutePasteur)也先后培養了ElieMetchnikoff,DanielBordet等人,這些人為早期的免疫學發展做出了突出的貢獻,也在20世紀初先后榮膺諾貝爾生理學或醫學獎。